Ниволумаб и многофракционная стереотаксическая радиохирургия с ипилимумабом или без него в лечении пациентов с рецидивирующей менингиомой II-III степени

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную менингиому II-III степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая рецидивировала после предшествующей лучевой терапии с рентгенологически прогрессирующим или рецидивирующим заболеванием.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении, как >= 1 см на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ), но с максимальным размером = < 5 см ИЛИ общий объем опухоли < 20 см^3. Все рецидивы заболевания должны подлежать лечению повторным облучением.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну предшествующую операцию с доступными архивными фиксированными формалином и залитыми парафином (FFPE) опухолевыми блоками начальной или рецидивирующей менингиомы. Если имеется несколько блоков опухоли после нескольких операций, следует представить самый последний блок опухоли (и, в идеале, рецидив опухоли после начальной лучевой терапии). Если опухолевого блока нет, вместо него можно предоставить 20–30 неокрашенных препаратов. Должна быть предоставлена ​​аннотация относительно того, была ли блокада опухоли до или после начальной лучевой терапии.
• Предшествующая начальная лучевая терапия может включать внешнее лучевое облучение или радиохирургию или их комбинацию. Однако суммарная доза предшествующего лучевого воздействия на очаг рецидива опухоли (с учетом повторного облучения) не может быть более 70 Гр. Продолжительность с момента предыдущего радиационного облучения до места повторного облучения должна быть не менее 6 мес.
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = <1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 м ^ 2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5-кратной нормы учреждения

• Влияние ниволумаба и/или ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что лучевая терапия обладает тератогенным действием, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. . WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. Женщины не должны кормить грудью. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией), контрацепция не требуется.

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины в возрасте до 55 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • WOCBP, получающий ниволумаб, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Эти продолжительности были рассчитаны с использованием верхнего предела периода полувыведения ниволумаба (25 дней) и основаны на требованиях протокола, согласно которым WOCBP должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 30 дней, а мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать контрацепцию в течение 5 периодов полувыведения плюс 100 дней
  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии или, если способность принимать решения нарушена, согласие законного представителя (например, супруга, взрослого ребенка, лица, осуществляющего уход).

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, прошедшие лучевую терапию (до места повторного облучения) в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени); тем не менее, алопеция, сенсорная невропатия =< степени 2 или другая =< степени 2, не представляющая риска для безопасности на основании заключения исследователя, являются приемлемыми.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты, ранее получавшие лечение антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4, или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или иммунную контрольную точку пути
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ниволумабом и/или ипилимумабом.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Текущее использование иммуносупрессивных препаратов (ИСКЛЮЧАЯ следующее: интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов [например, внутрисуставная инъекция]; системные кортикостероиды в дозах < 4 мг/день дексаметазона или эквивалента; стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности [например, компьютерная томография (КТ) премедикация])
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Тем не менее, пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие стабильную терапию с минимальной вирусной нагрузкой, и пациенты с гепатитом В и гепатитом С, получившие лечение с минимальной вирусной нагрузкой, будут иметь право на участие.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку лучевая терапия является тератогенной, а влияние ниволумаба и/или ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом и/или ипилимумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом и/или ипилимумабом.

• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должен иметь право

  • Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с исследованием участие или введение исследуемого лечения или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для включения в это исследование.
• Живая вакцинация в течение 4 недель после первой дозы ниволумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.