Nivolumab und stereotaktische Multifraktions-Radiochirurgie mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem Meningeom Grad II-III

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Meningeom der Grade II-III der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben, das nach vorheriger Strahlentherapie mit radiologisch fortschreitender oder rezidivierender Erkrankung rezidiviert ist
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 Läsion, die in mindestens einer Dimension als >= 1 cm in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns genau gemessen werden kann, aber mit der maximalen Dimension = < 5 cm ODER einem Bruttotumorvolumen < 20 cm^3. Alle rezidivierten Erkrankungen müssten für eine erneute Bestrahlung geeignet sein
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Operation mit verfügbaren archivierten formalinfixierten paraffineingebetteten (FFPE) Tumorblöcken des initialen oder rezidivierenden Meningioms haben. Bei mehreren Tumorblöcken aus mehreren Operationen sollte der letzte Tumorblock (und idealerweise der rezidivierende Tumor nach initialer Strahlentherapie) eingereicht werden. Wenn kein Tumorblock verfügbar ist, können stattdessen 20-30 ungefärbte Objektträger eingereicht werden. Es sollte eine Anmerkung dazu gemacht werden, ob die Tumorblockade vor oder nach der anfänglichen Strahlentherapie erfolgt
• Eine vorherige anfängliche Strahlentherapie kann eine externe Bestrahlung oder Radiochirurgie oder eine Kombination aus beidem umfassen. Die Gesamtdosis der vorherigen Strahlenexposition an der Stelle des Rezidivtumors (zur Berücksichtigung einer erneuten Bestrahlung) darf jedoch 70 Gy nicht überschreiten. Die Dauer seit der letzten Strahlenexposition am Ort der Bestrahlung muss mindestens 6 Monate betragen
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN der Institution ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem 1,5-fachen des institutionellen Normalwertes

• Die Auswirkungen von Nivolumab und/oder Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die Strahlentherapie bekanntermaßen teratogen ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
  • WOCBP, die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Diese Dauern wurden anhand der Obergrenze der Halbwertszeit für Nivolumab (25 Tage) berechnet und basieren auf der Protokollanforderung, dass WOCBP 5 Halbwertszeiten plus 30 Tage lang verhütet und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, Verhütungsmittel anwenden 5 Halbwertszeiten plus 100 Tage
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung oder bei eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit der Einwilligung eines gesetzlichen Vertreters (z. B. Ehegatte, volljähriges Kind, im Haushalt lebender Betreuer).

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie erhalten haben
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor Eintritt in die Studie eine Strahlentherapie (an der Stelle der erneuten Bestrahlung) erhalten haben
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen); Alopezie, sensorische Neuropathie =< Grad 2 oder andere =< Grad 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf die T-Zell-Co-Stimulation oder den Immun-Checkpoint abzielt Wege
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab und/oder Ipilimumab zurückzuführen sind
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Derzeitige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten (AUSGENOMMEN für Folgendes: Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion [z. intraartikuläre Injektion]; systemische Kortikosteroide in Dosen = < 4 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent; Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen [z. Computertomographie (CT)-Scan Prämedikation])
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Allerdings sind Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) unter stabiler Therapie mit minimaler Viruslast und Patienten mit Hepatitis B und Hepatitis C, die eine Behandlung mit minimaler Viruslast erhalten haben, förderfähig
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Strahlentherapie teratogen ist und die Auswirkungen von Nivolumab und/oder Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab und/oder Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab und/oder Ipilimumab behandelt wird

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein

  • Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studie verbundene Risiko erhöhen können Teilnahme oder Verabreichung der Studienbehandlung oder kann die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und würde nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen
• Lebendimpfungen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Nivolumab-Dosis und während der Studie sind verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen