Badanie leku letermowir (LTV) jako profilaktyki nawracających zakażeń wirusem cytomegalii (CMV)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >/= 12 lat (waga dowolna)
• Otrzymał allogeniczną HCT
• Otrzymali terapię zapobiegawczą z powodu klinicznie istotnego zakażenia CMV po HCT i ukończyli terapię zapobiegawczą nie dłużej niż 7 dni przed włączeniem. Leczenie zapobiegawcze obejmuje gancyklowir, walgancyklowir, foskarnet lub cydofowir. Klinicznie istotne zakażenie CMV definiuje się jako wiremię CMV wymagającą leczenia zapobiegawczego lub CMV EOD. Pacjenci, którzy otrzymali profilaktykę LTV przed wystąpieniem klinicznie istotnego zakażenia CMV przed włączeniem do badania (patrz również kryteria wykluczenia poniżej).

• Mają jeden lub więcej czynników ryzyka nawrotu zakażenia CMV:

  1. Niedopasowanie antygenu ludzkich leukocytów (HLA).

     • Dawca spokrewniony z HLA (rodzeństwo) z co najmniej jednym niezgodnością w loci genów HLA-A, -B lub -DR
     • Dawca haploidentyczny
     • Niespokrewniony dawca z co najmniej jednym niezgodnością w loci genu HLA-A, -B, -C lub -DRC1 lub
     • Krew pępowinowa jako źródło komórek macierzystych
  2. Ostra lub przewlekła GVHD wymagająca miejscowych sterydów w leczeniu GVHD przewodu pokarmowego i/lub ogólnoustrojowego leczenia steroidami (>/= 1 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważna dawka innego kortykosteroidu) w ciągu 14 dni przed włączeniem
  3. Alogeniczne przeszczepy zubożone w komórki T ex vivo lub in vivo środki zubażające komórki T, w tym między innymi ATG, alemtuzimab i cyklofosfamid po HCT.
• Dla dorosłych pacjentów, którzy są w stanie wyrazić pisemną zgodę i wypełnić świadomą zgodę. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 18 lat rodzice lub opiekunowie prawni pacjenta muszą wyrazić świadomą zgodę, a pacjent musi przedstawić pisemną zgodę na udział w badaniu.
• Chęć i zdolność do przestrzegania instrukcji i wymagań próbnych
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria kwalifikacji podmiotu do kohorty obserwacyjnej:

• Wiek 18 lat lub więcej
• Pierwsza allogeniczna krew obwodowa lub szpik HCT
• Profilaktyka LTV rozpoczęta <30 dni po HCT i prowadzona przez co najmniej 6 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie istotna infekcja CMV obecna podczas rejestracji
• Przełomowe zakażenie CMV podczas pierwotnej profilaktyki LTV (chyba że pacjent nie przestrzega zaleceń lub nie jest w stanie odpowiednio wchłonąć letermowiru lub udokumentowana oporność na LTV.
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) </= ml/min/1,73 m^2 (odpowiednik do klirensu kreatyniny </=10 ml/min)
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Rutynowe stosowanie dużych dawek acyklowiru (dawki > 800 mg dwa razy na dobę), walacyklowiru (dawki > 500 mg dwa razy na dobę) lub famcyklowiru (dawki > 500 mg na dobę) w profilaktyce wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV)/wirusa opryszczki pospolitej; ograniczone cykle leczenia z zastosowaniem wyższych dawek w zakażeniach VZV są dopuszczalne, jeżeli czas leczenia dawkami nie przekracza łącznie 14 dni. Dopuszczalne są krótkie cykle dożylnego podawania cydofowiru w przypadku adenowirusa (ADV).
• Podejrzenie lub znana nadwrażliwość na aktywne lub nieaktywne składniki preparatów LTV
• Pacjenci leczeni lekiem, którego podawanie z LTV jest wskazane i którego odstawienie nie jest możliwe. Leki przeciwwskazane obejmują pimozyd, alkaloidy sporyszu oraz pitawastatynę lub symwastatynę w przypadku jednoczesnego podawania z cyklosporyną.
• Nieuchronny zgon (oczekiwane przeżycie <6 tygodni)
• Udokumentowany pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) z wykrywalnym RNA HCV lub antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) w dowolnym czasie przed HCT
• Potrzeba wentylacji mechanicznej i/lub wspomagania wazopresorem w momencie rejestracji
• Ciąża lub karmienie piersią
• Plany poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania
• Historia aktualnych dowodów na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości laboratoryjne lub inne okoliczności, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub narazić uczestnika na nadmierne ryzyko, zgodnie z oceną badacza, tak że udział w tym badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika.

• Następujące leki przeciwwirusowe są dozwolone do podanych dawek granicznych:

  • Acyklowir do 800 mg dwa razy na dobę
  • Valacyclovir do 500 mg dwa razy na dobę
  • Famcyklowir do 500 mg/dobę w profilaktyce VZV/HSV; ograniczone cykle leczenia z zastosowaniem wyższych dawek w zakażeniach VZV są dopuszczalne, jeżeli czas leczenia nie przekracza łącznie 14 dni.
  • Krótkie kursy cydofowiru IV dla ADV (do dwóch dawek)

Kryteria wykluczenia dla kohorty obserwacyjnej:

• Klinicznie istotne zakażenie CMV w ciągu 100 dni po HCT. Klinicznie istotne zakażenie CMV zdefiniowane jako wiremia CMV wymagająca leczenia zapobiegawczego lekami przeciwwirusowymi CMV lub końcowa choroba narządów CMV (EOD)
• GVHD stopnia 3-4
• Krew pępowinowa jako źródło komórek dla HCT
• Leczenie ogólnoustrojowymi steroidami (>0,5 mg/kg przez 2 tygodnie lub dłużej) w ciągu 3 tygodni przed włączeniem