Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność MORAb-202 (określanego tutaj jako farletuzumab ekteribulina), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) ukierunkowanego na receptor kwasu foliowego alfa (FRα) u uczestników z wybranymi typami nowotworów

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek >=18 lat

2. W przypadku zwiększania dawki: kobiety (TNBC, EC i OC) lub mężczyźni/kobiety (NDRP, gruczolakorak). Uczestnicy z następującymi cechami choroby:

   Uczestnicy z następującymi typami nowotworów, każdy jako oddzielna grupa:

   1. TNBC: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie przerzutowego TNBC (tj. bez receptora estrogenowego (ER)/bez receptora progesteronowego/ujemnego dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) (zdefiniowane jako immunohistochemia (IHC) mniejsze niż (
   2. Gruczolakorak NSCLC: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak NSCLC z przerzutami: uczestnicy, u których poprzednie leczenie choroby przerzutowej zakończyło się niepowodzeniem, nie są wskazani lub nie powiodło się receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)-, kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) -, protoonkogen B-Raf ( BRAF) – lub c-ros oncogen 1 (ROS1) – terapia celowana, dla których nie istnieje alternatywna terapia standardowa.
   3. EC: Potwierdzona histologicznie diagnoza zaawansowanej, nawrotowej lub przerzutowej EC. Nawrót lub niepowodzenie co najmniej jednego schematu opartego na pochodnych platyny lub jednego schematu opartego na immunoterapii.
   4. OC lub pierwotny rak otrzewnej lub rak jajowodu: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie surowiczego nabłonkowego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości lub pierwotnego raka otrzewnej lub raka jajowodu.

   Uczestnicy muszą posiadać:

   • choroba oporna na platynę (zdefiniowana jako progresja w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce co najmniej 4 cykli ostatniego schematu chemioterapii zawierającej platynę)
   • otrzymali do 4 linii terapii ogólnoustrojowej po wystąpieniu oporności na platynę.

   W celu potwierdzenia dawki:

   Rak jajnika lub pierwotny rak otrzewnej lub rak jajowodu:

   • Choroba oporna na platynę:

     • Dla uczestnika z 1 linią terapii zawierającej platynę: progresja RECIST wersja 1.1 większa niż (>) 1 miesiąc i mniejsza lub równa (
     • Dla uczestnika z 2-3 liniami terapii zawierającej platynę: progresja RECIST wersja 1.1 w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce 2. lub 3. schematu chemioterapii zawierającej platynę.

   • Otrzymali do 3 wcześniejszych linii terapii systemowej i dla których terapia pojedynczym lekiem jest odpowiednia jako kolejna linia terapii. Uczestnicy mogli być leczeni maksymalnie jedną linią terapii po określeniu oporności na platynę.

     • Neoadiuwant plus/minus (±) adiuwant będzie uważany za 1 linię terapii.
     • Terapia podtrzymująca (np. bewacizumab, inhibitory PARP) będzie traktowana jako część poprzedzającej linii terapii (nie będzie liczona jako niezależna linia terapii).
     • Terapia hormonalna będzie traktowana jako oddzielna linia terapii, chyba że została podana jako leczenie podtrzymujące.
     • Terapia zmieniona z powodu toksyczności przy braku progresji zostanie uznana za część tej samej linii.
   • Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanej, nawrotowej lub przerzutowej EC. Uwzględnione zostaną wszystkie podtypy histologiczne (w tym mięsak rakowy [nie więcej niż jeden uczestnik na dowolnym poziomie dawki]) i molekularne. Uczestnicy mogli być leczeni schematem zawierającym inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) (lub nie kwalifikować się do leczenia ICI) i musieli mieć nie więcej niż 2 wcześniejsze schematy (nie licząc leczenia uzupełniającego, jeśli progresja lub nawrót/przerzuty choroby wystąpiły dłużej niż 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego cyklu terapii uzupełniającej).
   • Uwaga: Nie ma ograniczeń dotyczących wcześniejszej terapii hormonalnej.
3. Dostępna tkanka nowotworowa dla ekspresji FRα w procentach (%) na podstawie analizy IHC, zgodnie z oceną dostawcy. Nie ma minimalnego wymogu dla ekspresji FRα (%). Jednak próbka guza musi nadawać się do oceny pod kątem analizy IHC (tj. o wystarczającej jakości i ilości). Ponowne przesłanie próbki będzie dozwolone w przypadku uczestników z wynikiem tkanki „niepodlegającym ocenie”, którzy kwalifikują się w inny sposób. Dostarczone próbki guza muszą być archiwalnymi blokami tkankowymi utrwalonymi w formalinie i zatopionymi w parafinie (FFPE) lub niebarwionymi preparatami pociętymi w ciągu 45 dni od ostatniego bloku FFPE lub świeżą próbką biopsyjną pobraną podczas badania przesiewowego, ale przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
4. Progresja choroby radiologicznej w trakcie lub po ostatniej terapii według oceny badacza.

5. Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria (potwierdzona centralnym przeglądem radiologicznym, tylko w części dotyczącej potwierdzenia dawki):

   • Co najmniej jedna zmiana o średnicy >1,0 centymetra (cm) w osi długiej w przypadku węzłów innych niż chłonne lub >1,5 cm w osi krótkiej w przypadku węzłów chłonnych, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 przy użyciu obliczonej tomografia (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI),
   • Zmiany chorobowe, które poddano radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), muszą wykazywać objawy choroby Parkinsona na podstawie RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.
6. ECOG PS 0 lub 1.
7. Uczestnicy, od których oczekuje się, że przeżyją co najmniej 3 miesiące po pierwszym podaniu badanego leku.
8. Właściwa czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy poniżej lub równym (=50 mililitrów na (ml)/minutę na podstawie 12- lub 24-godzinnej zbiórki moczu.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1,0*10^9 na litr (/L)
   • Hemoglobina (Hgb) >=9,0 gramów na decylitr (g/dL)
   • Liczba płytek krwi >=75*10^9/L Czynniki wzrostu lub transfuzje zgodnie z praktyką instytucjonalną są dozwolone, jeśli jest to konieczne do osiągnięcia powyższych wartości. Czynnika wzrostu i transfuzji płytek krwi nie należy stosować w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

10. Odpowiednia czynność wątroby, o czym świadczą:

    • Bilirubina całkowita
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)
    • Albumina >3,0 g/dl.

11. Uczestnicy muszą przejść okres wypłukiwania wymagany od zakończenia wcześniejszego leczenia do pierwszego podania badanego leku, który będzie następujący:

    Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa:

    • Wcześniejsza chemioterapia, leczenie chirurgiczne, radioterapia: >3 tygodnie. Wyklucza się wcześniejszą radioterapię klatki piersiowej lub pneumonektomię.
    • Przeciwciała i inne biologiczne środki terapeutyczne: >=4 tygodnie.
    • Terapia hormonalna lub terapia celowana drobnocząsteczkowa: >2 tygodnie.
    • Immunoterapia >=4 tygodnie.
12. Uczestnicy, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy występowała zakrzepica żył głębokich (DVT), musieli przejść co najmniej 1-miesięczną terapię przeciwkrzepliwą przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Leczenie przeciwzakrzepowe musi być kontynuowane podczas leczenia badanego leku.
13. Uczestnicy z ryzykiem zakrzepicy żył głębokich wtórnych do cewników do żył centralnych lub z zakrzepicą żył głębokich w wywiadzie lub z objawami klinicznymi sugerującymi zakrzepicę żył głębokich w wywiadzie muszą mieć wykonane badanie USG Dopplera żył w celu wykluczenia zakrzepicy żył głębokich w okresie przesiewowym i przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania uczestnik musi odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
15. Ustąpienie toksyczności związanej z terapią przeciwnowotworową lub radioterapią do stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej (stopień = 9,0 g/dl) i łysienia (dowolnego stopnia).
16. Uczestnik musi być chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.
17. Uczestnik musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym endometrium, mięsakiem podścieliskowym endometrium lub mięsakiem o wysokim stopniu złośliwości.
2. Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie dowolnymi środkami ukierunkowanymi na receptor folianu.
3. Uczestnicy z rakiem jajnika opornym na platynę (zdefiniowanym jako progresja choroby podczas początkowego leczenia chemioterapią opartą na platynie).
4. Obecnie włączony do innego badania klinicznego lub stosował eksperymentalny lek lub urządzenie, które w opinii Sponsora mogą zakłócać badane leczenie, w ciągu ostatnich 28 dni lub 5-krotności okresu półtrwania (w przypadku, gdy wcześniejsza terapia lekowa mieści się w parametrach tych Kryteria włączenia powinny być przestrzegane) każdego badanego leku przed uzyskaniem świadomej zgody.
5. Uczestnicy z przerzutami do mózgu lub podtwardówkowo nie kwalifikują się, chyba że ukończyli leczenie miejscowe i zaprzestali stosowania kortykosteroidów w tym wskazaniu na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu. Wszelkie oznaki (np. radiologiczne) lub objawy przerzutów do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Zdiagnozowano raka opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Każdy inny inwazyjny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia (innego niż ostateczna operacja) lub wykazał dowody nawrotu/progresji (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub histologicznie potwierdzonego całkowitego wycięcia raka in situ) w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Znaczne upośledzenie krążenia. Historia w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II wg New York Heart Association (NYHA); niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego; udar; zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.
9. Klinicznie istotna nieprawidłowość w zapisie EKG, w tym znaczne wydłużenie początkowego odstępu QT, skorygowane za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) (powtarzające się wykazanie odstępu QTcF >500 milisekund [ms]). Czynniki ryzyka wystąpienia torsade de pointes w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w rodzinie) lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTcF.
10. Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Testowanie przy wejściu nie jest wymagane.
11. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby (B lub C, jak wykazano w badaniach serologicznych). Testowanie przy wejściu, jeśli nie ma żadnych objawów lub historii, nie jest wymagane, chyba że jest to zgodne z lokalnymi wymogami.
12. Kobiety karmiące piersią lub ciężarne w momencie badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co udokumentowano dodatnim wynikiem beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [ß-hCG] lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) o minimalnej czułości 25 jednostek międzynarodowych na litr (IU/l) lub równoważnej jednostki ß-hCG [lub hCG]. Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszym podaniem badanego leku.

13. Kobiety w wieku rozrodczym, które

    • w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania nie stosowały wysoce skutecznej metody antykoncepcji, która obejmuje którąkolwiek z poniższych:

      • całkowita abstynencja (jeśli jest to ich preferowany i zwyczajowy tryb życia)*
      • wkładka wewnątrzmaciczna lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS)
      • implant antykoncepcyjny
      • doustny środek antykoncepcyjny (uczestniczka musi przyjmować stałą dawkę tego samego doustnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 28 dni przed dawkowaniem i przez cały czas trwania badania oraz przez 90 dni po odstawieniu badanego leku)
      • mieć partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią
    • nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (jak opisano powyżej) przez cały okres badania i przez 90 dni po odstawieniu badanego leku.

    W przypadku witryn poza UE dopuszcza się, że jeśli wysoce skuteczna metoda antykoncepcji nie jest odpowiednia lub nie jest akceptowana przez uczestnika, wówczas uczestnik musi wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji, tj. metod antykoncepcji podwójnej bariery takie jak lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa z diafragmą lub kapturkiem naszyjkowym/pochwowym ze środkiem plemnikobójczym. UWAGA: Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. podwiązanie, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem).

    *Wstrzemięźliwość seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z interwencją w badaniu. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.

14. Tylko w przypadku zwiększania dawki: mężczyźni, którzy nie przeszli udanej wazektomii (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki nie spełniają powyższych kryteriów (to znaczy nie mogą zajść w ciążę lub nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 90 dni po odstawieniu badanego leku). Jeśli partnerka jest w ciąży, to mężczyźni, którzy nie zgadzają się na używanie lateksowych lub syntetycznych prezerwatyw przez cały okres badania i przez 90 dni po odstawieniu badanego leku. Oddawanie nasienia nie jest dozwolone w okresie badania i przez 90 dni po odstawieniu badanego leku.
15. Nieprawidłowości testu czynności płuc (PFT): FEV1/FVC
16. Obecna ILD/zapalenie płuc lub ILD/zapalenie płuc jest podejrzewane podczas badania przesiewowego lub w wywiadzie śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc o dowolnym nasileniu, w tym ILD/zapalenie płuc spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
17. Aktualne zakaźne zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc w wywiadzie (w tym zakażenie związane z COVID-19) z dowodami utrzymujących się nieprawidłowości radiologicznych.
18. Klinicznie istotne choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (na przykład zatorowość płucna), astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i restrykcyjna choroba płuc.
19. Klinicznie istotny wysięk opłucnowy lub osierdziowy wymagający drenażu lub wodobrzusze wymagający przecieku otrzewnowego.
20. Przebyta pneumonektomia.
21. Historia radioterapii klatki piersiowej. Uczestnicy, u których napromienianie ściany klatki piersiowej w wywiadzie (na przykład rak piersi w wywiadzie) mogą zostać dopuszczeni, jeśli udokumentowano napromieniowanie ściany klatki piersiowej > 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.), w przypadku których istnieje udokumentowane (lub podejrzenie) zajęcia płuc.
23. Znana historia aktywnej gruźlicy (bacillus tuberculosis).
24. Zaplanowano operację podczas badania, inną niż drobna operacja, która nie opóźniłaby leczenia badanego leku.
25. Aktywna, istotna klinicznie (w opinii badacza) infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
26. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Podczas badania dozwolone są szczepionki inaktywowane (takie jak szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A lub polio). Dozwolone są szczepionki przeciwko grypie sezonowej i COVID-19, które nie zawierają żywego wirusa.
27. Jakakolwiek wcześniejsza nadwrażliwość na przeciwciała monoklonalne lub przeciwwskazanie do przyjmowania kortykosteroidów lub którejkolwiek z substancji pomocniczych (badacze powinni zapoznać się z drukiem informacyjnym wybranego kortykosteroidu).
28. Znana nietolerancja któregokolwiek ze składników badanego leku.
29. Każdy stan medyczny lub inny, który w opinii badacza wykluczałby udział uczestników w badaniu klinicznym.
30. Przyjmowanie jakichkolwiek leków zabronionych w połączeniu z badanymi lekami opisanymi na etykiecie produktu dla erybuliny, chyba że leki zostały przerwane w ciągu 7 dni przed włączeniem.
31. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.