Lurbinektedyna w guzach z fuzją FET (LiFFT)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 10 lat.
2. Faza 1: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nawrotu lub nawrotu guza litego, przy niepowodzeniu pierwotnej terapii. Pacjenci muszą mieć znaną fuzję FET (fuzję, która zawiera EWSR1, FUS lub TAF15) udokumentowaną przez sekwencjonowanie nowej generacji, reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH). Pacjenci z rozpoznaniem histologicznym mięsaka Ewinga z EWS-FLI1 kwalifikują się do zwiększenia dawki, ale nie do kohorty eksploracyjnej. Należy pamiętać, że pacjenci z mięsakiem Ewinga i alternatywnymi fuzjami FET-ETS (w tym między innymi EWS-ERG, EWS-ETV1, EWS-ETV4, EWS-FEV, FUS-ERG, FUS-FEV) kwalifikują się do kohorty eksploracyjnej.
3. Faza 2: Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nawracającego lub nawrotowego mięsaka Ewinga, u którego terapia pierwotna zakończyła się niepowodzeniem, z potwierdzeniem fuzji EWS-FLI1 i punktu przerwania za pomocą sekwencjonowania nowej generacji lub PCR lub rearanżacji EWSR1 potwierdzonej metodą FISH i dostępnej tkanki do centralnego potwierdzenia fuzji i punktu przerwania EWS-FLI1.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności 0-2 (wiek ≥16 lat) lub Lansky co najmniej 60 (wiek <16 lat).
5. Stan choroby (wyjściowe obrazowanie należy wykonać w ciągu 28 dni od dnia 1 leczenia w ramach badania): Co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby w CT lub MRI, zgodnie z RECIST 1.1 LUB możliwa do oceny choroba z co najmniej jednym miejscem choroby, które nie było wcześniej wypromieniowany.

6. Spełnia wymagania dotyczące funkcji narządów, jak określono poniżej:

   1. Wątroba:

      Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotna górna granica normy. Dla celów tego badania górna granica normy dla ALT wynosi 45 U/l. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5-krotna górna granica normy. Dla celów tego badania górna granica normy dla AST wynosi 50 U/L. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny musi być mniejsze niż 3-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy.

   2. Nerkowy:

      Kreatynina Klirens kreatyniny obliczony (za pomocą równania Schwartza dla pacjentów w wieku <18 lat i wzoru Cockrofta-Gaulta (Załącznik B) dla pacjentów w wieku ≥18 lat) lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min/m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe wartości wieku/płci podanej poniżej:

      Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyzna Kobieta Od 10 do < 13 lat 1,2 1,2 Od 13 do < 16 lat 1,5 1,4

      ≥ 16 lat 1,7 1,4

   3. Szpik kostny:

      Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/µl (> jeden tydzień od ostatniej dawki krótko działających leków (np. filgrastymu) i > dwa tygodnie od ostatniej dawki długo działających leków (np. peg-filgrastym)) Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 000/ µl (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni badań przesiewowych w laboratoriach) Pacjenci z zajęciem szpiku kostnego w wywiadzie muszą mieć wykonane obustronne aspiracje i biopsje szpiku kostnego na początku badania. Osoby z chorobą szpiku kostnego kwalifikują się, o ile spełniają powyższe wymagania hematologiczne i nie wiadomo, czy są oporne na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi.

   4. Sercowy:

   Fosfokinaza kreatynowa ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, frakcja wyrzutowa lewej komory lub frakcja skracająca zgodnie z normą w placówce ≥ dolna granica normy w placówce.

7. Pisemna, dobrowolna świadoma zgoda
8. Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do dnia 1 badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku w przypadku kobiet i 4 miesiące w przypadku mężczyzn. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badań przesiewowych. Do skutecznych metod antykoncepcji należą: metoda podwójnej bariery (prezerwatywa, diafragma), abstynencja, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), implanty lewonorgestrolu, zastrzyki z octanu medroksyprogesteronu czy doustna antykoncepcja. W przypadku osób, których preferowany i zwykły styl życia polega na abstynencji, powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych musi być praktykowane przez całą aktywną fazę badania.
9. Pacjenci w wieku ≥18 lat muszą wyrazić chęć poddania się biopsji guza w momencie włączenia do badania. Pacjenci z mięsakiem Ewinga lub DSRCT muszą wyrazić chęć poddania się biopsji po leczeniu. Jeśli biopsja jest przeciwwskazana, rejestracja musi zostać zatwierdzona przez PI badania i musi być dostępna archiwalna tkanka.

10. Czas, jaki upłynął od poprzedniej terapii:

    1. Musi wynosić ≥ 3 tygodnie w przypadku ogólnoustrojowej terapii mielosupresyjnej
    2. ≥ 2 tygodnie w przypadku radioterapii miejscowej (małe pole), ≥ 150 dni po zahamowaniu wiązania tyreotropiny (TBI), radioterapii czaszkowo-rdzeniowej wiązką zewnętrzną (XRT) lub napromieniowaniu ≥50% miednicy
    3. ≥ 2 tygodnie w przypadku poważnej operacji
    4. ≥ 2 tygodnie dla przeciwciał monoklonalnych i doustnych inhibitorów kinazy.
    5. ≥ 6 tygodni w przypadku autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. 6 miesięcy dla allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
    6. ≥ 6 tygodni dla każdego rodzaju terapii komórkowej
11. Pacjenci muszą powrócić do stanu początkowego lub do stopnia ≤1 ostrego działania niepożądanego wcześniejszego leczenia, z wyjątkiem łysienia i osłabienia odruchów głębokich ścięgien.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie trabektedyną lub lurbinekdyną.
2. Pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu.
3. Osoby ze znaną skazą krwotoczną.
4. Osoby w ciąży lub karmiące piersią.

5. Terapia jednoczesna:

   1. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują badany lek lub inny lek przeciwnowotworowy
   2. Pacjenci otrzymujący bez recepty lub ziołowy suplement o znacznym potencjalnym działaniu hepatotoksycznym w opinii badacza.
   3. Pacjenci otrzymujący medycznie niezbędny silny lub umiarkowany inhibitor lub induktor CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Klinicznie znacząca, niezwiązana choroba lub niekontrolowana infekcja, która w opinii lekarza prowadzącego mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania badanych czynników lub mogłaby zakłócić procedury badania lub wyniki.
7. Osoby, które w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania lub których przestrzeganie może być suboptymalne, powinny zostać wykluczone.
8. Pacjenci z rozpoznanym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C)