Lurbinectedin i FET-Fused Tumors (LiFFT)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 10 år.
2. Fase 1: Histologisk bekreftet diagnose av residiverende eller residiverende solid tumor som svikter primærbehandling. Pasienter må ha en kjent FET-fusjon (fusjon som inneholder EWSR1, FUS eller TAF15) som dokumentert ved neste generasjons sekvensering, polymerasekjedereaksjon (PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Pasienter med en histologisk diagnose av Ewing-sarkom med EWS-FLI1 er kvalifisert for doseeskalering, men ikke for den utforskende kohorten. Vær oppmerksom på at pasienter med Ewing-sarkom og alternative FET-ETS-fusjoner (inkludert men ikke begrenset til EWS-ERG, EWS-ETV1, EWS-ETV4, EWS-FEV, FUS-ERG, FUS-FEV) er kvalifisert for den utforskende kohorten.
3. Fase 2: Histologisk bekreftet diagnose av residiverende eller residiverende Ewing-sarkom som svikter primærterapi med bekreftelse av EWS-FLI1-fusjon og bruddpunkt ved neste generasjons sekvensering eller PCR eller EWSR1-omorganisering bekreftet av FISH og tilgjengelig vev for sentral bekreftelse av EWS-FLI1-fusjon og bruddpunkt.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (alder ≥16 år) eller Lansky på minst 60 (alder <16 år).
5. Sykdomsstatus (grunnlinjeavbildning må utføres innen 28 dager etter dag 1 av studiebehandlingen): Minst ett sted for målbar sykdom på CT eller MR som definert av RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sykdom med minst ett sykdomssted som ikke har vært tidligere utstrålte.

6. Oppfyller krav til organfunksjon som beskrevet nedenfor:

   1. Lever:

      Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5X øvre normalgrense. For formålet med denne studien er den øvre normalgrensen for ALAT 45 U/L. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5X øvre normalgrense. For formålet med denne studien er den øvre normalgrensen for AST 50 U/L. Total bilirubin ≤ 1,5X institusjonell øvre normalgrense med unntak av pasienter med Gilberts syndrom som må ha bilirubin <3X institusjonell øvre normalgrense.

   2. Nyre:

      Kreatinin Beregnet kreatininclearance (ved Schwartz-ligningen for pasienter <18 år og Cockroft-Gault-formelen (vedlegg B) for pasienter ≥18 år) eller radionuklid glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 mL/min/m2 eller en serumkreatinin mindre enn eller lik alder/kjønn verdsatt nedenfor:

      Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann Kvinne 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

      ≥ 16 år 1,7 1,4

   3. Beinmarg:

      Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/µL (>en uke siden siste dose med korttidsvirkende medisiner (f.eks. filgrastim) og > to uker siden siste dose med langtidsvirkende medisiner (f.eks. peg-filgrastim)) Trombocyttall (PLT) ≥ 100 000/µL (uten blodplatetransfusjon i løpet av de siste 7 dagene med screeninglaboratorier) Pasienter med en historie med benmargspåvirkning må ha bilaterale benmargsaspirater og biopsier ved baseline. Personer med benmargssykdom er kvalifisert så lenge de oppfyller de hematologiske kravene ovenfor og ikke er kjent for å være refraktære overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner.

   4. Hjerte:

   Kreatinfosfokinase ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon eller forkortende fraksjon per institusjonsnorm ≥ institusjonell nedre normalgrense.

7. Skriftlig, frivillig informert samtykke
8. Fertile menn og kvinner i fertil alder må gå med på å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra screening, gjennom dag 1 av studien og i 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon for kvinner og 4 måneder for menn. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest under screeningsprosedyrer. Effektive prevensjonsmetoder inkluderer: dobbel barrieremetode (kondom, diafragma), abstinens, en intrauterin enhet (IUD), levonorgestrol-implantater, medroksyprogesteronacetat-injeksjoner eller oral prevensjon. For de forsøkspersonene hvis foretrukne og vanlige livsstil innebærer avholdenhet, må det praktiseres å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele den aktive fasen av forsøket.
9. Pasienter ≥18 år må være villige til å gjennomgå tumorbiopsi ved studiestart. Pasienter med Ewing-sarkom eller DSRCT må være villige til å gjennomgå biopsi etter behandling. Hvis biopsi er kontraindisert, må påmeldingen godkjennes av studie PI og arkivvev må være tilgjengelig.

10. Tid medgått fra tidligere behandling:

    1. Må være ≥ 3 uker for systemisk myelosuppressiv behandling
    2. ≥ 2 uker for lokal strålebehandling (lite felt), ≥ 150 dager etter tyrotropinbindingshemming (TBI), kraniospinal ekstern strålebehandling (XRT) eller stråling til ≥ 50 % av bekkenet
    3. ≥ 2 uker for større operasjon
    4. ≥ 2 uker for monoklonale antistoffer og orale kinasehemmere.
    5. ≥ 6 uker for autolog stamcelletransplantasjon. 6 måneder for allogen stamcelletransplantasjon.
    6. ≥ 6 uker for alle typer cellulær terapi
11. Pasienter må restitueres til baseline eller grad ≤1 fra de akutte bivirkningene av tidligere behandlinger, med unntak av alopecia og reduserte dype senereflekser.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med trabectedin eller lurbinectedin.
2. Personer med kjente hjernemetastaser.
3. Personer med kjent blødningsdiatese.
4. Personer som er gravide eller ammer.

5. Samtidig terapi:

   1. Pasienter som for tiden får et undersøkelsesmiddel eller et annet kreftmiddel
   2. Pasienter som får reseptfrie eller urtetilskudd med betydelig potensiell levertoksisitet etter etterforskerens oppfatning.
   3. Pasienter som får en medisinsk nødvendig sterk eller moderat CYP3A4-hemmer eller induktor innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
6. Klinisk signifikant, urelatert sykdom eller ukontrollert infeksjon som etter den behandlende legens mening ville kompromittere pasientens evne til å tolerere undersøkelsesmidlene eller sannsynligvis forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
7. Forsøkspersoner som, etter utforskerens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å oppfylle kravene til sikkerhetsovervåking i studien, eller hvor samsvar sannsynligvis vil være suboptimal, bør ekskluderes.
8. Pasienter med kjent aktiv viral hepatitt (dvs. Hepatitt A, B eller C)