Badanie porównujące skuteczność i bezpieczeństwo RPH-075 i Keytruda® u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisany i datowany formularz świadomej zgody (ICF) pacjenta.
2. Histologicznie zweryfikowany (istnieją udokumentowane wyniki odpowiednich badań, w przypadku braku wyników wcześniejszych badań, weryfikacja zostanie przeprowadzona w laboratorium centralnym) czerniak skóry (badaniem nie są objęci pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub czerniakiem błon śluzowych).

3. Następujące populacje pacjentów:

   z czerniakiem skóry:

   • nowo zdiagnozowany, wcześniej nieleczony, nieresekcyjny (stadium III) lub z przerzutami (stadium IV) (lek będzie stosowany jako terapia I linii);
   • nieoperacyjny lub z przerzutami, z progresją w trakcie lub po ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej I linii (lek będzie stosowany w terapii II linii);
   • z progresją po wcześniej wykonanej terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej, pod warunkiem, że terapia została zakończona w czasie przekraczającym 5 okresów półtrwania zastosowanego leku przed randomizacją (lek będzie stosowany w terapii 1 linii);
4. Wynik 0-2 uzyskany przez Wschodnią Spółdzielczą Grupę Onkologiczną (ECOG).
5. Obecność mierzalnych kontrolnych ognisk nowotworowych (co najmniej 1 ognisko), zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, potwierdzona wnioskami Zaślepionej Niezależnej Centralnej Komisji ds. Oceny Reakcji.
6. Brak lub ustąpienie toksycznych skutków wcześniejszej terapii lub negatywnych następstw operacji chirurgicznych do stopnia ≤ 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, z wyjątkiem przewlekłych/nieodwracalnych zdarzeń niepożądanych, które nie wpływają na parametry bezpieczeństwa leku badana terapia (na przykład łysienie).
7. Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 12 tygodni od daty randomizacji (wg oceny Badacza).
8. Zgoda uczestniczek zdolnych do zajścia w ciążę, rozumiana jako wszystkie kobiety posiadające fizjologiczną zdolność do poczęcia (z wyjątkiem kobiet, u których definitywne ustanie miesiączki powinno zostać stwierdzone retrospektywnie po 12 miesiącach naturalnego braku miesiączki, tj. braku miesiączki o odpowiednim stanie klinicznym) (np. odpowiedni wiek), stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji, począwszy od momentu podpisania formularza świadomej zgody i przez cały okres badania (przez co najmniej 28 dni od ostatniej infuzji pembrolizumabu), a także obecność negatywnego wyniku testu ciążowego (test na gonadotropinę kosmówkową). Zgoda aktywnych seksualnie mężczyzn biorących udział w badaniu klinicznym na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, począwszy od chwili podpisania formularza świadomej zgody i przez cały czas trwania badania (przez co najmniej 28 dni od ostatniej infuzji pembrolizumabu).

Kryteria wyłączenia:

1. Ciężkie choroby współistniejące, z zagrażającymi życiu, ostro rozwijającymi się powikłaniami choroby podstawowej (m.in. masywny wysięk w opłucnej, osierdziu lub otrzewnej wymagający aspiracji, wymagający interwencji, zapalenie naczyń chłonnych płuc).
2. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, postępujące lub którym towarzyszą objawy kliniczne (np. obrzęk mózgu, ucisk na rdzeń kręgowy) lub wymagające zastosowania glikokortykosteroidów (GCS) i/lub leków przeciwdrgawkowych w dawkach określonych w kryterium nr 6; Do badania można włączyć pacjentów z przerzutami do mózgu, jeśli otrzymają odpowiednią terapię (operację lub radioterapię) i ich stan ustabilizuje się w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed przewidywaną datą randomizacji do badania.

3. Choroby współistniejące, trwające w momencie badania przesiewowego i zwiększające ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u pacjenta w trakcie stosowania badanej terapii:

   • stabilna dławica wysiłkowa klasy czynnościowej III-IV, dławica niestabilna lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, który wystąpił w okresie krótszym niż 1 miesiąc przed przewidywaną datą randomizacji do badania;
   • klinicznie istotne zaburzenia rytmu (do badania można włączyć pacjentów z bezobjawowym migotaniem przedsionków, pod warunkiem kontroli rytmu komór);
   • przewlekła niewydolność serca klas III-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA);
   • niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi powyżej 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 90 mmHg podczas leczenia hipotensyjnego);
   • ciężka niewydolność oddechowa;
   • jakakolwiek inna współistniejąca choroba lub stan, który w opinii Badacza znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego (AE) podczas badania.
4. Układowe choroby autoimmunologiczne w fazie aktywnej (w tym między innymi: toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), twardzina układowa, miopatia zapalna, mieszane formy chorób tkanki łącznej, zespół nakładania itp.) wymagające leczenia systemowego przez 2 lata przed przewidywaną datą randomizacji do badania.
5. Zaburzenia endokrynologiczne, których nie można skompensować regularną hormonalną terapią zastępczą lub inną standardową terapią w stałej dawce przez 28 dni przed przewidywaną datą randomizacji do badania.
6. Konieczność terapii GCS i innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym (w dawce odpowiadającej dziennemu stosowaniu prednizolonu w dawce >10 mg); dozwolone jest stosowanie leków wziewnych/miejscowych GCS; do badania mogą zostać włączeni pacjenci otrzymujący terapię inhibitorem kinazy janusowej (JAK) z powodu zakażenia koronawirusem, pod warunkiem, że terapia inhibitorem JAK trwała co najmniej 1,5 miesiąca. Przed randomizacją do badania można włączyć pacjentów leczonych lekami anty-IL-6, pod warunkiem, że przed przewidywaną datą randomizacji do badania upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania leku przeciwko interleukinie 6 (IL-6) .

7. Zaburzenia hematologiczne:

   • neutrofile < 1,5 x 10^9 /L,
   • płytki krwi < 100 x 10^9 /L,
   • hemoglobina < 90 g/l.

8. Niewydolność nerek:

   • kreatynina > 1,5 × górna granica normy (GGN) lub współczynnik filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min.

9. Upośledzona czynność wątroby:

   • bilirubina ≥ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej nie powinno przekraczać 50 mmol/L),
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≥ 2,5 × GGN (5 × GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby),
   • Fosfataza alkaliczna ≥ 5 × GGN
10. Prowadzenie leczenia operacyjnego w terminie krótszym niż 28 dni, radioterapii w terminie krótszym niż 14 dni przed przewidywaną datą randomizacji do badania.
11. Czerniak błony naczyniowej lub czerniak błon śluzowych.
12. Możliwość radykalnego usunięcia wszystkich ognisk przerzutowych.
13. Prowadzenie 2 lub więcej linii ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w związku z chorobą podstawową. (Wcześniejsza terapia lekami celowanymi (inhibitory kinazy białkowej serynowo/treoninowej B-raf (BRAF)/inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), inhibitory c-KIT (CD117)) jest dozwolona jako terapia pierwszego rzutu)
14. Wcześniejsze leczenie pembrolizumabem i innymi lekami przeciwko programowanej śmierci komórek 1 (PD-1)/PD-L1/ligandowi programowanej śmierci komórek 1 (PD-L2).
15. Obecność innej patologii onkologicznej, która postępuje lub wymaga leczenia przeciwnowotworowego (w tym hormonalnego) w ciągu 5 lat przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem radykalnie usuniętego raka szyjki macicy in situ, radykalnie usuniętego raka piersi in situ lub radykalnie usuniętego raka podstawnokomórkowego/nabłonkowego rak skóry.
16. Stany ograniczające zdolność pacjenta do spełnienia wymagań protokołu (otępienie, zaburzenia neurologiczne lub psychiczne, uzależnienie od narkotyków i alkoholu itp.).
17. Jednoczesny udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych, udział w innych badaniach klinicznych w okresie krótszym niż 30 dni przed podpisaniem ICF (pod warunkiem, że pacjent otrzymał przynajmniej jedno podanie terapii eksperymentalnej), a także wcześniejszy udział w tym badaniu klinicznym (pod warunkiem, że pacjent otrzymało co najmniej jedno podanie leku RPH-075).
18. Ostre choroby zakaźne lub aktywacja przewlekłych chorób zakaźnych w czasie krótszym niż 28 dni przed przewidywaną datą randomizacji do badania.
19. Aktywne zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
20. Terapia żywymi szczepionkami w okresie 30 dni przed przewidywaną datą randomizacji do badania. W przypadku pacjentów otrzymujących leczenie zatwierdzonymi szczepionkami przeciwko koronawirusowi 2 (SARS-CoV2) związanym z ciężkim ostrym zespołem oddechowym, należy przestrzegać instrukcji użycia i/lub lokalnych przepisów. Zastosowanie szczepionki Sputnik V jest dopuszczalne pod warunkiem, że od momentu podania drugiego składnika szczepionki do pierwszego podania badanego leku upłynęło co najmniej 7 dni.
21. Śródmiąższowa choroba płuc (o charakterze niezakaźnym)/zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów w wywiadzie, obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ILD).
22. Niemożność dożylnego podania badanego leku.
23. Niemożność dożylnego podania kontrastu.
24. Nadwrażliwość (stopień 3 lub wyższy) na którykolwiek składnik leku RPH-075/Keytruda®.
25. Historia nadwrażliwości na leki zawierające przeciwciała monoklonalne.
26. Ciąża lub karmienie piersią.
27. Obecność innych istotnych chorób współistniejących lub stanów, które w uzasadnionej opinii lekarza prowadzącego badanie mogą niekorzystnie wpłynąć na udział pacjenta w badaniu i jego samopoczucie i/lub zniekształcić ocenę wyników badania.