Studie som sammenligner effektiviteten og sikkerheten til RPH-075 og Keytruda® hos pasienter med uoperabelt eller metastatisk hudmelanom

Inklusjonskriterier:

1. Et frivillig signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) fra pasienten.
2. Histologisk verifisert (det finnes dokumenterte resultater av relevante studier, i mangel av tidligere studieresultater vil verifikasjon utføres i sentrallaboratoriet) hudmelanom (pasienter med uveal melanom eller melanom i slimhinnene er ikke inkludert i studien).

3. Følgende pasientpopulasjoner:

   med melanom i huden:

   • nydiagnostisert, tidligere ubehandlet, ikke-opererbar (stadium III) eller metastatisk (stadium IV) (medikamentet vil bli brukt som en førstelinjebehandling);
   • ikke-opererbar eller metastatisk, med progresjon under eller etter systemisk antitumorterapi av 1. linje (medikamentet vil bli brukt som terapi av 2. linje);
   • med progresjon etter tidligere utført neoadjuvant/adjuvant terapi, forutsatt at behandlingen ble fullført i løpet av en tid som oversteg 5 halveringstider av legemidlet som ble brukt, før randomisering (medikamentet vil bli brukt som en 1-linjes terapi);
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scoret 0-2.
5. Tilstedeværelsen av målbare kontrolltumorfoci (minst 1 fokus), i henhold til responsevalueringskriteriene i solide tumorer (RECIST) 1.1, bekreftet av konklusjonen fra Blinded Independent Central Response Assessment Committee.
6. Fravær eller oppløsning av toksiske effekter av tidligere terapi eller negative konsekvenser av kirurgiske operasjoner opp til ≤ 2 grad i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, med unntak av kroniske/irreversible bivirkninger som ikke påvirker sikkerhetsparametrene til den studerte terapien (for eksempel alopecia).
7. Forventet levealder er minst 12 uker fra datoen for randomisering (ifølge forskerens vurdering).
8. Samtykke fra kvinnelige deltakere som er i stand til å føde, definert som alle kvinner med fysiologisk evne til å bli gravide (med unntak av kvinner med endelig opphør av menstruasjon, som bør bestemmes retrospektivt etter 12 måneder med naturlig amenoré, dvs. amenoré med passende klinisk status for eksempel en passende alder), for å bruke svært effektive prevensjonsmetoder, fra det øyeblikket du signerer skjemaet for informert samtykke og gjennom hele studien (i minst 28 dager etter siste infusjon av pembrolizumab) samt tilstedeværelsen av av et negativt graviditetstestresultat (koriongonadotropintest). Samtykke fra seksuelt aktive mannlige deltakere i en klinisk utprøving til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder, fra det øyeblikket de signerte skjemaet for informert samtykke og gjennom hele studien (i minst 28 dager etter siste infusjon av pembrolizumab).

Ekskluderingskriterier:

1. Alvorlige samtidige sykdommer, med livstruende, akutt utviklende komplikasjoner av den underliggende sykdommen (inkludert massiv pleural, perikardiell eller peritoneal effusjon som krever aspirasjon, krever intervensjon, pulmonal lymfangitt).
2. Metastaser i sentralnervesystemet, progredierende eller ledsaget av kliniske symptomer (for eksempel cerebralt ødem, ryggmargskompresjon) eller som krever bruk av glukokortikosteroider (GCS) og/eller antikonvulsiva i doser spesifisert i kriterium nr. 6; Pasienter med hjernemetastaser kan inkluderes i studien dersom de får adekvat behandling (kirurgi eller strålebehandling) og stabiliseres ved bildediagnostikk i minst 4 uker før forventet randomiseringsdato i studien.

3. Samtidige sykdommer som pågår på tidspunktet for screeningundersøkelsen og som øker pasientens risiko for å utvikle uønskede hendelser under bruk av studieterapi:

   • stabil anstrengelsesangina av funksjonsklasse III-IV, ustabil angina eller hjerteinfarkt i anamnesen mindre enn 1 måned før forventet randomiseringsdato i studien;
   • klinisk signifikante rytmeforstyrrelser (pasienter med asymptomatisk atrieflimmer kan inkluderes i studien forutsatt at ventrikkelrytmen er kontrollert);
   • kronisk hjertesvikt av klasse III-IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering;
   • ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk over 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk over 90 mmHg under antihypertensiv behandling);
   • alvorlig respirasjonssvikt;
   • enhver annen samtidig sykdom eller tilstand som i betydelig grad øker risikoen for å utvikle uønskede hendelser (AE) under studien, etter etterforskerens oppfatning.
4. Systemiske autoimmune sykdommer i den aktive fasen (inkludert, men ikke begrenset til: systemisk lupus erythematosus (SLE), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt (UC), systemisk sklerodermi, inflammatorisk myopati, blandede former for bindevevssykdommer, overlappingssyndrom, etc.) , som krever systemisk terapi i 2 år før forventet dato for randomisering i studien.
5. Endokrine lidelser som ikke kan kompenseres for ved vanlig hormonbehandling eller annen standardbehandling med konstant dose i 28 dager før forventet randomiseringsdato i studien.
6. Behovet for behandling med GCS og andre legemidler som har en immunsuppressiv effekt (i en dose som tilsvarer daglig bruk av prednisolon i en dose på >10 mg); bruk av inhalerte/aktuelle legemidler GCS er tillatt; Pasienter som får Janus kinase (JAK)-hemmerbehandling for koronavirusinfeksjon kan inkluderes i studien forutsatt at JAK-hemmerbehandlingen har vært fullført i minst 1,5 måneder. Før randomisering kan pasienter behandlet med anti-IL-6 legemidler inkluderes i studien, forutsatt at minst 5 halveringstider av anti-Interleukin 6 (IL-6) legemidlet har passert før forventet randomiseringsdato inn i studien .

7. Hematologiske lidelser:

   • nøytrofiler < 1,5 x 10^9 /L,
   • blodplater < 100 x 10^9 /L,
   • hemoglobin < 90 g/L.

8. Nyresvikt:

   • kreatinin > 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller glomerulær filtrasjonshastighet < 45 ml/min.

9. Nedsatt leverfunksjon:

   • bilirubin ≥ 1,5 × ULN (bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom, hvis totale bilirubinverdier ikke bør overstige 50 mmol/L),
   • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × ULN (5 × ULN for pasienter med levermetastaser),
   • Alkalisk fosfatase ≥ 5 × ULN
10. Gjennomføring av kirurgisk behandling mindre enn 28 dager, strålebehandling mindre enn 14 dager før forventet dato for randomisering i studien.
11. Uveal melanom eller melanom i slimhinnene.
12. Mulighet for radikal fjerning av alle metastatiske foci.
13. Gjennomføring av 2 eller flere linjer med systemisk antitumorterapi for den underliggende sykdommen. (Tidligere behandling med målrettede legemidler (serin/treonin-proteinkinase B-raf (BRAF)/Mitogen-aktivert proteinkinase (MEK)-hemmere, c-KIT (CD117)-hemmere) er tillatt som 1. linjebehandling)
14. Tidligere behandling med pembrolizumab og andre legemidler mot programmert celledød 1 (PD-1)/PD-L1/Programmert celledød 1 Ligand 2 (PD-L2).
15. Tilstedeværelsen av en annen onkologisk patologi som utvikler seg eller krever antitumorbehandling (inkludert hormonell) innen 5 år før signering av ICF, med unntak av radikalt fjernet cervical carcinoma in situ, radikalt fjernet brystkreft in situ eller radikalt fjernet basalcelle/plateepitelcelle hudkarsinom.
16. Forhold som begrenser pasientens mulighet til å etterleve kravene i protokollen (demens, nevrologiske eller psykiatriske lidelser, rus- og alkoholavhengighet etc.).
17. Samtidig deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier, deltakelse i andre kliniske studier mindre enn 30 dager før signering av ICF (forutsatt at pasienten har mottatt minst én administrering av eksperimentell terapi), samt tidligere deltakelse i denne kliniske studien (forutsatt at pasienten har mottatt minst én administrering av stoffet RPH-075).
18. Akutte infeksjonssykdommer eller aktivering av kroniske infeksjonssykdommer mindre enn 28 dager før forventet dato for randomisering i studien.
19. Aktiv hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.
20. Behandling med levende vaksiner i perioden 30 dager før forventet dato for randomisering i studien. For pasienter som får behandling med godkjente alvorlig-akutt-respiratoriske syndrom-relaterte koronavirus 2 (SARS-CoV2) vaksiner, bør bruksanvisning og/eller lokale krav følges. Bruken av Sputnik V-vaksinen er akseptabel, forutsatt at det har gått minst 7 dager fra tidspunktet for administrering av den andre komponenten i vaksinen til den første administreringen av studiemedisinen).
21. Anamnese med interstitiell lungesykdom (ikke-smittsom natur)/pneumonitt som krever bruk av steroidbehandling, nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD).
22. Umulighet for intravenøs administrering av studiemedisinen.
23. Umulighet for intravenøs kontrast.
24. Overfølsomhet (grad 3 eller mer) overfor noen av komponentene i legemidlet RPH-075/Keytruda®.
25. Historie med overfølsomhet overfor monoklonale antistoffmedisiner.
26. Graviditet eller amming.
27. Tilstedeværelsen av andre betydelige samtidige sykdommer eller tilstander som etter studielegens rimelige oppfatning kan påvirke pasientens deltakelse og velvære i studien negativt og/eller forvrenge evalueringen av studieresultatene.