Undersøgelse, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden af ​​RPH-075 og Keytruda® hos patienter med uoperabelt eller metastatisk hudmelanom

Inklusionskriterier:

1. En frivilligt underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) fra patienten.
2. Histologisk verificeret (der er dokumenterede resultater af relevante undersøgelser, i mangel af tidligere undersøgelsesresultater vil verifikation blive udført i centrallaboratoriet) hudmelanom (patienter med uvealt melanom eller melanom i slimhinderne er ikke inkluderet i undersøgelsen).

3. Følgende patientpopulationer:

   med melanom i huden:

   • nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet, inoperabel (stadie III) eller metastatisk (stadie IV) (lægemidlet vil blive brugt som 1. liniebehandling);
   • inoperabel eller metastatisk, med progression under eller efter systemisk antitumorbehandling af 1. linje (lægemidlet vil blive brugt som en terapi af 2. linje);
   • med progression efter tidligere udført neoadjuverende/adjuverende terapi, forudsat at terapien blev afsluttet inden for en tid, der oversteg 5 halveringstider af det anvendte lægemiddel, før randomisering (lægemidlet vil blive brugt som en 1-linjes terapi);
4. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scorer 0-2.
5. Tilstedeværelsen af ​​målbare kontroltumorfoci (mindst 1 fokus) i henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) 1.1, bekræftet af konklusionen fra Blinded Independent Central Response Assessment Committee.
6. Fravær eller opløsning af toksiske effekter af tidligere behandling eller negative konsekvenser af kirurgiske operationer op til ≤ 2 grad i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, med undtagelse af kroniske/irreversible bivirkninger, der ikke påvirker sikkerhedsparametrene for den undersøgte terapi (for eksempel alopeci).
7. Forventet levetid er mindst 12 uger fra datoen for randomisering (ifølge forskerens vurdering).
8. Samtykke fra kvindelige deltagere, der er i stand til at føde, defineret som alle kvinder med den fysiologiske evne til at blive gravide (med undtagelse af kvinder med endeligt ophør af menstruation, som skal bestemmes retrospektivt efter 12 måneders naturlig amenoré, dvs. amenoré med en passende klinisk status f.eks. en passende alder), til at bruge højeffektive præventionsmetoder, startende med underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og under hele undersøgelsen (i mindst 28 dage efter den sidste infusion af pembrolizumab) samt tilstedeværelsen af af et negativt graviditetstestresultat (choriongonadotropintest). Samtykke fra seksuelt aktive mandlige deltagere i et klinisk forsøg til at bruge højeffektive præventionsmetoder, startende fra det øjeblik, de underskriver den informerede samtykkeerklæring og under hele undersøgelsen (i mindst 28 dage efter den sidste infusion af pembrolizumab).

Ekskluderingskriterier:

1. Alvorlige samtidige sygdomme med livstruende, akut udviklende komplikationer af den underliggende sygdom (herunder massiv pleural, perikardiel eller peritoneal effusion, der kræver aspiration, kræver intervention, pulmonal lymfangitis).
2. Metastaser i centralnervesystemet, fremadskridende eller ledsaget af kliniske symptomer (f.eks. cerebralt ødem, rygmarvskompression) eller som kræver brug af glukokortikosteroider (GCS) og/eller antikonvulsiva i doser specificeret i kriterium nr. 6; Patienter med hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de modtager tilstrækkelig behandling (kirurgi eller strålebehandling) og stabiliseres ved billeddiagnostiske undersøgelser i mindst 4 uger før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen.

3. Samtidige sygdomme, der er i gang på tidspunktet for screeningsundersøgelsen, og som øger patientens risiko for at udvikle bivirkninger under brug af studieterapi:

   • stabil anstrengelsesmæssig angina af funktionel klasse III-IV, ustabil angina eller en anamnese med myokardieinfarkt lidet mindre end 1 måned før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen;
   • klinisk signifikante rytmeforstyrrelser (patienter med asymptomatisk atrieflimren kan inkluderes i undersøgelsen, forudsat at den ventrikulære rytme er kontrolleret);
   • kronisk hjertesvigt af klasse III-IV ifølge New York Heart Association (NYHA) klassifikation;
   • ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk over 150 mmHg eller diastolisk blodtryk over 90 mmHg under antihypertensiv behandling);
   • alvorlig respirationssvigt;
   • enhver anden samtidig sygdom eller tilstand, som i væsentlig grad øger risikoen for udvikling af uønskede hændelser (AE) under undersøgelsen, efter investigators mening.
4. Systemiske autoimmune sygdomme i den aktive fase (herunder, men ikke begrænset til: systemisk lupus erythematosus (SLE), Crohns sygdom, colitis ulcerosa (UC), systemisk sklerodermi, inflammatorisk myopati, blandede former for bindevævssygdomme, overlapningssyndrom osv.) , der kræver systemisk terapi i 2 år før forventet dato for randomisering i undersøgelsen.
5. Endokrine lidelser, som ikke kan kompenseres for ved almindelig hormonbehandling eller anden standardbehandling ved en konstant dosis i 28 dage før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen.
6. Behovet for behandling med GCS og andre lægemidler, der har en immunsuppressiv virkning (i en dosis svarende til den daglige brug af prednisolon i en dosis på >10 mg); brug af inhalerede/aktuelle lægemidler GCS er tilladt; patienter, der modtager Janus kinase (JAK)-hæmmerbehandling for coronavirusinfektion, kan inkluderes i undersøgelsen, forudsat at JAK-hæmmerbehandlingen er afsluttet i mindst 1,5 måned. Før randomisering kan patienter behandlet med anti-IL-6 lægemidler inkluderes i undersøgelsen, forudsat at mindst 5 halveringstider af anti-Interleukin 6 (IL-6) lægemidlet er gået før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen .

7. Hæmatologiske lidelser:

   • neutrofiler < 1,5 x 10^9/L,
   • blodplader < 100 x 10^9 /L,
   • hæmoglobin < 90 g/L.

8. Nyre dysfunktion:

   • kreatinin > 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller glomerulær filtrationshastighed < 45 ml/min.

9. Nedsat leverfunktion:

   • bilirubin ≥ 1,5 × ULN (undtagen for patienter med Gilberts syndrom, hvis samlede bilirubinværdier ikke bør overstige 50 mmol/L),
   • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × ULN (5 × ULN for patienter med levermetastaser),
   • Alkalisk fosfatase ≥ 5 × ULN
10. Udførelse af kirurgisk behandling mindre end 28 dage, strålebehandling mindre end 14 dage før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen.
11. Uveal melanom eller melanom i slimhinderne.
12. Mulighed for radikal fjernelse af alle metastatiske foci.
13. Udførelse af 2 eller flere linier af systemisk antitumorterapi for den underliggende sygdom. (Tidligere behandling med målrettede lægemidler (serin/threonin-proteinkinase B-raf (BRAF)/Mitogen-aktiveret proteinkinase (MEK) hæmmere, c-KIT (CD117) hæmmere) er tilladt som 1. linje terapi)
14. Tidligere behandling med pembrolizumab og andre lægemidler mod programmeret celledød 1 (PD-1)/PD-L1/Programmeret celledød 1 Ligand 2 (PD-L2).
15. Tilstedeværelsen af ​​en anden onkologisk patologi, der skrider frem eller kræver antitumorterapi (inklusive hormonbehandling) inden for 5 år før underskrivelse af ICF, med undtagelse af radikalt fjernet cervixcarcinom in situ, radikalt fjernet brystkræft in situ eller radikalt fjernet basalcelle/pladecelle hudkræft.
16. Forhold, der begrænser patientens mulighed for at overholde kravene i protokollen (demens, neurologiske eller psykiatriske lidelser, stof- og alkoholafhængighed mv.).
17. Samtidig deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg, deltagelse i andre kliniske forsøg mindre end 30 dage før underskrivelse af ICF (forudsat at patienten har modtaget mindst én administration af eksperimentel terapi), samt tidligere deltagelse i dette kliniske forsøg (forudsat at patienten har modtaget mindst én administration af lægemidlet RPH-075).
18. Akutte infektionssygdomme eller aktivering af kroniske infektionssygdomme mindre end 28 dage før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen.
19. Aktiv hepatitis B, hepatitis C, human immundefektvirus (HIV) infektion.
20. Behandling med levende vacciner i perioden 30 dage før den forventede dato for randomisering i undersøgelsen. For patienter, der modtager behandling med godkendte alvorlig-akut-respiratorisk-syndrom-relaterede coronavirus 2 (SARS-CoV2)-vacciner, bør brugsanvisning og/eller lokale krav følges. Brugen af ​​Sputnik V-vaccinen er acceptabel, forudsat at der er gået mindst 7 dage fra tidspunktet for administration af den anden komponent af vaccinen til den første administration af undersøgelseslægemidlet).
21. Anamnese med interstitiel lungesygdom (ikke-infektiøs karakter)/pneumonitis, der kræver brug af steroidbehandling, nuværende pneumonitis/Interstitiel lungesygdom (ILD).
22. Umulighed for intravenøs administration af undersøgelseslægemidlet.
23. Umulighed for intravenøs kontrast.
24. Overfølsomhed (grad 3 eller mere) over for nogen af ​​komponenterne i lægemidlet RPH-075/Keytruda®.
25. Anamnese med overfølsomhed over for monoklonale antistoffer.
26. Graviditet eller amning.
27. Tilstedeværelsen af ​​andre væsentlige samtidige sygdomme eller tilstande, der efter undersøgelseslægens rimelige opfattelse kan påvirke patientens deltagelse og velbefindende i undersøgelsen negativt og/eller forvrænge evalueringen af ​​undersøgelsesresultaterne.