Sequenciamento de radioterapia corporal ablativa estereotática em combinação com bloqueio de PD-1 usando pembrolizumab em carcinoma de pulmão de células não pequenas metastático (SABRseq)

Critérios de inclusão:

1. Forneceram consentimento informado por escrito para o julgamento.
2. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura de consentimento informado.
3. Tem pelo menos uma lesão não planejada para o SABR que é uma doença mensurável com base no RECIST 1.1.
4. Os pacientes devem ter um câncer de pulmão de células metastático não pequenas confirmadas histologicamente ou citologicamente.
5. Pacientes com doença anteriormente não tratada com terapia sistêmica devem ter ≥ 50% de coloração com PD-L1 e pacientes que receberam terapia sistêmica anterior devem ter ≥ 1% de coloração de PD-L1 na imuno-histoquímica
6. Os pacientes devem ter pelo menos 1-3 lesões adequadas para o tratamento com radioterapia estereotática.
7. Esteja disposto a fornecer tecido a partir de um núcleo recém -obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral onde viável. O recém-obtido é definido como uma amostra obtida até 12 semanas antes da randomização. Os pacientes para quem não podem ser fornecidos amostras recém-obtadas (por exemplo Preocupação inacessível ou de segurança do paciente) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante concordância dos pesquisadores principais do estudo.
8. Tenha um status de desempenho de 0-1 na escala de desempenho ECOG (consulte o Apêndice 1).

9. Demonstrar a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 3 abaixo, todos os laboratórios de triagem devem ser realizados dentro de 10 dias após a randomização.

   Tabela 3 Valores laboratoriais de função de órgãos adequados

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L Pateletas ≥100x109L Hemoglobina ≥90 g/L sem transfusão ou dependência EPO (dentro de 7 dias após a avaliação)

   Creatinina sérica ou depuração de creatinina medida ou calculada (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CRCL) ≤1,5 ​​x limite superior de normal (ULN) ou ≥30 ml/min para pacientes com níveis de creatinina> 1,5 x ULN institucional ULN

   Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x ULN ou bilirrubina direta ≤ ULN para pacientes com níveis totais de bilirrubina> 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ou ≤ 5 x ULN para pacientes com metas hepáticos

   International Normalized Ratio (INR) or Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1.5 X ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants ≤1.5 X ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range do uso pretendido de anticoagulantes

10. Expectativa de vida> 3 meses.
11. Esteja disposto e capaz de cumprir todos os requisitos de estudo, incluindo tratamento, participando de avaliações e acompanhamento.
12. A paciente do potencial de gravidez deve ter uma urina negativa ou gravidez sérica dentro de 7 dias após a randomização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
13. As pacientes do potencial de gravidez devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou serem cirurgicamente estéreis, ou abster -se da atividade heterossexual para o curso do estudo até 120 dias após a última dose de medicamento para o estudo (consulte a Seção 8.10). Pacientes de potencial de gravidez são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estão livres de menstruação há> 1 ano.
14. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção, começando com a primeira dose de terapia do estudo até 120 dias após a última dose de terapia do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Teve radioterapia anterior de alta dose (equivalente biológico de> 30Gy em 10#) a uma área a ser tratada que inclui corpos vertebrais (veja abaixo).

   NOTA: A radioterapia anterior de alta dose é definida como uma dose equivalente biológica acima da de 30 Gy em 10 frações usando uma razão alfa/beta (50) de 3.

   Quando um paciente recebeu radioterapia a uma dose equivalente ou mais baixa do que a definida acima, a radioterapia estereotática da área pode ser considerada. Ao fazer isso, a avaliação do volume e a dose total recebida por qualquer região de sobreposição deve ser feita e documentada gerando um plano cumulativo que incorpora os campos de tratamento anteriores e atuais. É de responsabilidade do oncologista de radiação revisar o plano atual e o plano cumulativo, inclusive a radioterapia anterior.

2. Teve radioterapia torácica anterior de> 36Gy nos 6 meses anteriores à randomização.
3. Conhecem metástases do sistema nervoso central ativo (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com pequenas metástases cerebrais assintomáticas ou previamente tratadas podem participar, desde que sejam estáveis ​​(sem evidência de progressão pela imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidências de menos 7 dias de metástases cerebrais e não são utilizadas esteróides para os sintológicos intracrológicos. Esta exceção não inclui doença leptomeningeal, que é excluída, independentemente da estabilidade clínica.
4. Tem evidências de compressão da medula espinhal.
5. Possui um escore neoplásico de instabilidade da coluna ≥ 7, a menos que a lesão revisada por um serviço neurocirúrgica e considerada estável (ver Apêndice 2).
6. Requer fixação cirúrgica da lesão óssea para estabilidade. Toda fixação cirúrgica e instrumentação devem ser concluídas antes da randomização no estudo.
7. Está atualmente participando e recebendo terapia de estudo ou participou de um estudo de um agente de investigação e recebeu terapia de estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas após a randomização.
8. Tem um diagnóstico de imunodeficiência.
9. Tem uma história conhecida de TB ativa (Bacillus tuberculosis).
10. Tem uma hipersensibilidade ao pembrolizumab ou qualquer um de seus excipientes.
11. Teve um anticorpo monoclonal anticâncer anterior (MAB) dentro de 4 semanas antes da randomização ou que não se recuperou (ou seja, ≤ grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
12. Diagnosticou e/ou tratou malignidade adicional dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção de: carcinoma basocelular tratado curativamente tratado da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical em estágio precoce tratado, câncer de mama ou câncer de próstata sem evidência de doença ativa. Outras exceções podem ser consideradas após a consulta com o investigador principal
13. Possui doença auto -imune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores de doenças, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). Terapia de reposição (por exemplo A terapia de reposição de corticosteróides da tiroxina, insulina ou corticosteróide para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
14. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
15. Teve alguma terapia anticâncer sistêmica ou terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da randomização
16. Conhece a doença pulmonar intersticial
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não é do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador de tratamento.
19. Conhecem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
20. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
21. Tem uma história conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
22. Conhecem a hepatite B ativa (por exemplo, HbsAg reativa) ou hepatite C (por exemplo, RNA do HCV [qualitativo] é detectado).
23. Recebeu uma vacina ao vivo dentro de 30 dias após a randomização. Nota: As vacinas sazonais sobre influenza para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; No entanto, as vacinas intranasais da influenza (por exemplo, Fluat®) são vacinas vidas atenuadas e não são permitidas. -