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Bortezomibe após combinação de quimioterapia, rituximabe e transplante autólogo de células-tronco no tratamento de pacientes com linfoma de células do manto

16 de agosto de 2021 atualizado por: Alliance for Clinical Trials in Oncology

Um estudo randomizado de Fase II de terapia de manutenção versus consolidação com bortezomibe após quimioimunoterapia agressiva e transplante autólogo de células-tronco para linfoma de células do manto não tratado anteriormente

Este estudo randomizado de fase II estuda o desempenho do bortezomibe quando administrado após quimioterapia combinada, rituximabe e um transplante autólogo de células-tronco no tratamento de pacientes com linfoma de células do manto. Bortezomibe pode interromper o crescimento de células cancerígenas bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. As drogas usadas na quimioterapia funcionam de maneiras diferentes para impedir o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células ou impedindo que elas se dividam. Administrar mais de um medicamento (quimioterapia combinada) junto com um transplante autólogo de células-tronco pode permitir que mais quimioterapia seja administrada para que mais células cancerígenas sejam mortas. Os anticorpos monoclonais, como o rituximabe, podem bloquear o crescimento do câncer de diferentes maneiras. Alguns bloqueiam a capacidade das células cancerígenas de crescer e se espalhar. Outros encontram células cancerígenas e ajudam a matá-las ou carregam substâncias que matam o câncer até elas. Administrar bortezomibe após quimioterapia combinada, terapia com anticorpos monoclonais e um transplante autólogo de células-tronco pode matar quaisquer células cancerígenas remanescentes ou impedir que o câncer volte.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Objetivos

Objetivo primário:

Determinar a sobrevida livre de progressão (PFS) de 18 meses em pacientes com linfoma de células do manto não tratado anteriormente, tratados com quimioimunoterapia agressiva e transplante autólogo de células-tronco, seguido de randomização para terapia de manutenção ou consolidação com bortezomibe

Objetivos Secundários:

  • Determinar os perfis de toxicidade do bortezomibe de manutenção e consolidação, avaliando o número de pacientes capazes de completar toda a terapia de manutenção ou consolidação
  • Determinar a taxa de resposta completa à quimioimunoterapia intensiva mais bortezomibe de manutenção ou consolidação
  • Para determinar o tempo de progressão e a sobrevida global usando esses dois regimes de tratamento

Objetivos correlativos/outros pré-especificados:

  • Para determinar a importância da mutação ou deleção do p53 no resultado do paciente em relação à taxa CR, PFS e OS
  • Determinar a importância da expressão de Ki67, ciclina D1, fosfohistona 3, p27, p21, p16 e PARP p85 em biópsias tumorais pré-tratamento em relação à taxa CR, PFS e OS
  • Para determinar a relação entre a assinatura de proliferação e o resultado clínico usando RT-PCR quantitativo em tempo real
  • Avaliar a importância da expressão quantitativa da ciclina D1 e da expressão das isoformas da ciclina D1 na previsão do resultado clínico usando RT-PCR quantitativo em tempo real
  • Avaliar o significado prognóstico dos microRNAs no linfoma de células do manto usando microRNAs arras
  • Explorar a correlação de polimorfismos de microRNA selecionados com a expressão do alvo do gene com resultados clínicos, como resposta, PFS e OS
  • Determinar alterações no perfil de expressão gênica desde o diagnóstico até amostras de recaída para identificar genes diferencialmente silenciados ou superexpressos com recorrência da doença
  • Determinar a importância da negatividade precoce da PCR (após o Tratamento 2) usando a junção bcl-1/IgH e/ou o rearranjo do gene da cadeia IgH em relação à PFS mantida e o sucesso da terapia de manutenção ou consolidação para converter pacientes em estado negativo de PCR

ESBOÇO DAS INTERVENÇÕES:

QUIMIOIMUNOTERAPIA: Os pacientes recebem quimioimunoterapia compreendendo rituximabe* por via intravenosa (IV) durante 4-6 horas no dia 1, metotrexato (MTX) IV durante 4 horas no dia 2, ciclofosfamida IV durante 2 horas, cloridrato de doxorrubicina IV e sulfato de vincristina IV no dia 3 , e prednisona por via oral (PO) nos dias 3-7. Começando 24 horas após a conclusão do MTX, os pacientes recebem leucovorina de cálcio IV a cada 6 horas até que os níveis sanguíneos de MTX estejam em uma faixa segura. Os pacientes também recebem filgrastim (G-CSF) por via subcutânea (SC) uma vez ao dia (QD) começando no dia 3 e continuando até que as contagens sanguíneas se recuperem. Começando não antes do dia 22, mas não depois do dia 29 do primeiro curso, os pacientes recebem um segundo curso de quimioimunoterapia como acima. Pacientes com > 15% de envolvimento persistente da medula óssea podem receber um terceiro curso de quimioimunoterapia. Os pacientes são reclassificados e aqueles com doença progressiva são removidos da terapia.

OBSERVAÇÃO: *Durante o primeiro ciclo de quimioimunoterapia, os pacientes recebem rituximabe somente se o número de células do manto circulantes for =< 10.000/mm^3, caso contrário, o rituximabe é omitido durante o primeiro ciclo de quimioimunoterapia.

QUIMIOIMUNOTERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO DE ALTA DOSE E COLETA DE CÉLULAS-TRONCO DO SANGUE PERIFÉRICO (PBSC): Aproximadamente 4 semanas após a conclusão da quimioimunoterapia, os pacientes recebem quimioimunoterapia de consolidação de alta dose compreendendo citarabina IV durante 2 horas e fosfato de etoposídeo IV continuamente nos dias 1-4 e rituximabe IV mais de 4-6 horas nos dias 5 e 12 OU 6 e 13. Começando no dia 14 e continuando até a conclusão da coleta de PBSC, os pacientes recebem G-CSF SC QD. Uma vez que as contagens de sangue se recuperam, os pacientes passam por 1-3 procedimentos de leucaférese para coleta de PBSCs nos dias 22-25.

QUIMIOTERAPIA DE ALTA DOSE E TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE PBSC (PBSCT): Começando 4-6 semanas após a conclusão da leucaférese, os pacientes recebem carmustina IV por 2 horas no dia -6, fosfato de etoposídeo IV por 4 horas no dia -4 e ciclofosfamida IV por 2 horas no dia -2. Os pacientes são submetidos a PBSCT autólogo no dia 0. Os pacientes também recebem G-CSF SC QD começando no dia 4 e continuando até que as contagens sanguíneas se recuperem.

IMUNOTERAPIA PÓS-TRANSPLANTE: Aproximadamente 5 semanas após PBSCT autólogo, os pacientes recebem rituximabe IV durante 4-6 horas uma vez por semana durante 2 semanas. Aproximadamente 4 semanas após a conclusão da imunoterapia pós-transplante, os pacientes seguem para a terapia de manutenção ou terapia de consolidação com bortezomibe, conforme descrito na seção de Armas.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 2 meses por 2 anos, a cada 6 meses por 3 anos e depois anualmente por 5 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

151

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
        • UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
    • Illinois
      • Bloomington, Illinois, Estados Unidos, 61701
        • Illinois CancerCare - Bloomington
      • Bloomington, Illinois, Estados Unidos, 61701
        • St. Joseph Medical Center
      • Canton, Illinois, Estados Unidos, 61520
        • Illinois CancerCare - Canton
      • Canton, Illinois, Estados Unidos, 61520
        • Graham Hospital
      • Carthage, Illinois, Estados Unidos, 62321
        • Memorial Hospital
      • Carthage, Illinois, Estados Unidos, 62321
        • Illinois CancerCare - Carthage
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637-1470
        • University of Chicago Cancer Research Center
      • Eureka, Illinois, Estados Unidos, 61530
        • Illinois CancerCare - Eureka
      • Eureka, Illinois, Estados Unidos, 61530
        • Eureka Community Hospital
      • Galesburg, Illinois, Estados Unidos, 61401
        • Illinois CancerCare - Galesburg
      • Galesburg, Illinois, Estados Unidos, 61401
        • Galesburg Clinic, PC
      • Havana, Illinois, Estados Unidos, 62644
        • Mason District Hospital
      • Havana, Illinois, Estados Unidos, 62644
        • Illinois CancerCare - Havana
      • Kewanee, Illinois, Estados Unidos, 61443
        • Illinois CancerCare - Kewanee Clinic
      • Macomb, Illinois, Estados Unidos, 61455
        • Illinois CancerCare - Macomb
      • Macomb, Illinois, Estados Unidos, 61455
        • Mcdonough District Hospital
      • Monmouth, Illinois, Estados Unidos, 61462
        • Illinois CancerCare - Monmouth
      • Monmouth, Illinois, Estados Unidos, 61462
        • OSF Holy Family Medical Center
      • Normal, Illinois, Estados Unidos, 61761
        • Bromenn Regional Medical Center
      • Normal, Illinois, Estados Unidos, 61761
        • Community Cancer Center
      • Normal, Illinois, Estados Unidos, 61761
        • Illinois CancerCare - Community Cancer Center
      • Ottawa, Illinois, Estados Unidos, 61350
        • Community Hospital of Ottawa
      • Ottawa, Illinois, Estados Unidos, 61350
        • Oncology Hematology Associates of Central Illinois, PC - Ottawa
      • Pekin, Illinois, Estados Unidos, 61603
        • Illinois CancerCare - Pekin
      • Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61636
        • Methodist Medical Center of Illinois
      • Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61614
        • Proctor Hospital
      • Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61637
        • OSF St. Francis Medical Center
      • Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61615
        • CCOP - Illinois Oncology Research Association
      • Peoria, Illinois, Estados Unidos, 61615
        • Oncology Hematology Associates of Central Illinois, PC - Peoria
      • Peru, Illinois, Estados Unidos, 61354
        • Illinois CancerCare - Peru
      • Peru, Illinois, Estados Unidos, 61354
        • Illinois Valley Community Hospital
      • Princeton, Illinois, Estados Unidos, 61356
        • Perry Memorial Hospital
      • Princeton, Illinois, Estados Unidos, 61356
        • Illinois CancerCare - Princeton
      • Spring Valley, Illinois, Estados Unidos, 61362
        • Illinois CancerCare - Spring Valley
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03756-0002
        • Norris Cotton Cancer Center at Dartmouth-Hitchcock Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263-0001
        • Roswell Park Cancer Institute
      • Lake Success, New York, Estados Unidos, 11042
        • Monter Cancer Center of the North Shore-LIJ Health System
      • Manhasset, New York, Estados Unidos, 11030
        • CCOP - North Shore University Hospital
      • Manhasset, New York, Estados Unidos, 11030
        • Don Monti Comprehensive Cancer Center at North Shore University Hospital
      • New Hyde Park, New York, Estados Unidos, 11040
        • Long Island Jewish Medical Center
      • Syracuse, New York, Estados Unidos, 13210
        • SUNY Upstate Medical University Hospital
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599-7295
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
      • Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157-1096
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210-1240
        • Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute at Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 69 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

  1. Documentação da Doença

    A. Documentação Histológica:

    • Linfoma de células do manto documentado histologicamente com co-expressão de CD20 (ou CD19) e CD5 e ausência de expressão de CD23 por imunofenotipagem E pelo menos um dos seguintes testes confirmatórios:

      • imunomarcação positiva para ciclina D1; OU
      • a presença de t(11;14) na análise citogenética; OU
      • evidência molecular de rearranjo bcl-1/IgH.
    • Os casos CD5-negativos e/ou CD23-positivos serão elegíveis desde que a histopatologia seja consistente com linfoma de células do manto E positiva para ciclina D1, t(11;14) ou rearranjo bcl-1/IgH. Um bloco de tecido deve ser submetido ao Gabinete de Coordenação de Patologia do CALGB para revisão de patologia central.
    • Um diagnóstico baseado em sangue periférico ou medula óssea é permitido. Se o diagnóstico for baseado apenas no sangue, além do imunofenótipo e da confirmação molecular acima, um esfregaço de sangue periférico deve estar disponível para análise anatomopatológica central. Se o diagnóstico for baseado em biópsia de medula óssea, o bloco de tecido deve ser submetido.
    • Nota: O não envio de materiais de patologia dentro de 60 dias após o registro do paciente será considerado uma violação grave do protocolo.

    B. Extensão da doença:

    • Fase I-IV. Pacientes com linfoma de células do manto de histologia nodular devem ter doença de Ann Arbor estágio III ou IV para serem elegíveis. Pacientes com histologia da zona do manto não serão elegíveis devido ao seu prognóstico relativamente favorável. Pacientes com outras histologias de células do manto são elegíveis independentemente do estágio.
    • Nenhuma doença do SNC ativa definida como linfoma meníngeo sintomático ou linfoma do parênquima do SNC conhecido. Uma punção lombar demonstrando linfoma de células do manto no momento do registro para este estudo não é uma exclusão para inscrição no estudo.

  2. Tratamento prévio:

    A. Os pacientes devem não ter sido tratados anteriormente ou ter recebido não mais do que um ciclo anterior de quimioterapia e/ou tratamento com rituximabe.

    B. Sem radioterapia prévia para linfoma de células do manto.

    C. ≥ 2 semanas desde a cirurgia de grande porte.

    D. ≥ 3 semanas desde a quimioterapia anterior.

  3. Elegibilidade de idade: Idade ≥ 18 anos e < 70 anos
  4. Elegibilidade para hipersensibilidade de produtos murinos: Não há hipersensibilidade conhecida a produtos murinos.
  5. Elegibilidade para uso de corticosteróides sistêmicos: Nenhuma condição médica que requeira o uso crônico de corticosteróides sistêmicos.
  6. Critérios de Elegibilidade para Infecção pelo HIV: Sem infecção pelo HIV. Pacientes com história de abuso de drogas intravenosas ou qualquer comportamento associado a um risco aumentado de infecção pelo HIV devem ser testados para exposição ao vírus HIV. Os pacientes com teste positivo ou que sabidamente estão infectados não são elegíveis devido a um risco aumentado de infecção com este regime. Um teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo, mas é necessário se o paciente estiver em risco.
  7. Não grávidas e não lactantes: Não grávidas e não lactantes. O tratamento sob este protocolo exporia o nascituro a riscos significativos. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar um meio eficaz de controle de natalidade.

  8. HepBSAg ou HepC Ab Elegibilidade: Os pacientes com teste positivo para HepBSAg ou HepC Ab são elegíveis desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    A. bilirrubina ≤ 2 x limite superior do normal; E

    B. AST ≤ 3 x limite superior da normalidade; E

    C. a biópsia hepática demonstra fibrose ≤ grau 2 e sem cirrose.

    Os pacientes com Ag(+) de superfície com hepatite B serão tratados com lamivudina (3TC) durante a terapia do protocolo e por 6-12 meses depois disso.

  9. Elegibilidade para Malignidade Secundária: Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa", exceto cânceres de pele não melanoma, não são elegíveis. Isso inclui Macroglobulinemia de Waldenstrom, uma vez que tais pacientes experimentaram aumentos transitórios em IgM após o início do rituximabe, com potencial para síndrome de hiperviscosidade exigindo plasmaferese. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia anti-câncer e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.

  10. Valores Laboratoriais Necessários Iniciais:

    • FEVE por MUGA ou ECO ≥ 45%
    • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
    • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (a menos que atribuível à doença de Gilbert)
    • u-HCG ou soro HCG negativo (se paciente com potencial para engravidar).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Terapia de manutenção do braço A
Os pacientes recebem bortezomibe 1,6 mg/m^2 IV nos dias 1, 8, 15 e 22 uma vez ao dia durante 4 semanas. Haverá um período de descanso de 4 semanas. Um ciclo é um total de 8 semanas. Um total de 10 ciclos de bortezomibe será administrado na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Medicamento: bortezomibe
Dado IV
Experimental: Terapia de consolidação do braço B
Os pacientes recebem bortezomibe 1,3 mg/m^2 IV nos dias 1, 4, 8 e 11 uma vez ao dia durante 3 semanas. Um ciclo é um total de 3 semanas. Um total de 4 ciclos de bortezomibe será administrado na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Medicamento: bortezomibe
Dado IV

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de sobrevida sem progressão em 18 meses
Prazo: Aos 18 meses
A taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) em 18 meses foi definida como a proporção de pacientes que estavam vivos e livres de progressão 18 meses após o registro no estudo. O método Kaplan-Meier de 18 meses de sobrevida livre de progressão foi calculado.
Aos 18 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência geral
Prazo: Até 10 anos
A sobrevida geral (OS) foi medida a partir da data de entrada no estudo até a data da morte por qualquer causa. A OS mediana com IC de 95% foi estimada pelo método de Kaplan-Meier.
Até 10 anos
Número de participantes com quimioimunoterapia intensiva de resposta completa mais bortezomibe de manutenção ou consolidação
Prazo: Até 10 anos

A resposta completa é:

  • Desaparecimento completo de todas as evidências clínicas e radiográficas detectáveis ​​de lesões-alvo e desaparecimento de todos os sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia e normalização das anormalidades bioquímicas definitivamente atribuíveis ao LNH
  • Todos os linfonodos e massas nodais devem ter regredido ao tamanho normal (<= 1,5 cm no maior diâmetro transverso (GTD) para linfonodos > 1,5 cm antes da terapia) ou <= 1 cm para linfonodos que tinham 1,1-1,5 cm no GTD antes da terapia ou em mais de 75% na soma dos produtos do GTD
  • O baço, se aumentado antes da terapia, deve ter regredido de tamanho e não deve ser palpável ao exame físico. Quaisquer nódulos macroscópicos em quaisquer órgãos detectáveis ​​em estudos de imagem não devem mais estar presentes. Outros órgãos aumentados antes da terapia devido ao envolvimento do linfoma devem ter diminuído de tamanho
  • Se a medula óssea estiver envolvida por linfoma antes do tratamento, o infiltrado deve ser limpo na repetição do aspirado de medula óssea
Até 10 anos
Número de participantes com eventos adversos de grau 3, 4 ou 5 pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento.
Prazo: Duração do tratamento (até aproximadamente 2 anos)
Os Critérios Comuns de Terminologia do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 3. Grau 1: Leve; Grau 2: Moderado; Grau 3: Grave; Grau 4: Risco de vida; Grau 5: Morte.
Duração do tratamento (até aproximadamente 2 anos)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Alliance for Clinical Trials in Oncology

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)
Millennium Pharmaceuticals, Inc.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de junho de 2006

Conclusão Primária (Real)

1 de dezembro de 2013

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

29 de março de 2006

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

29 de março de 2006

Primeira postagem (Estimativa)

3 de abril de 2006

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

18 de agosto de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de agosto de 2021

Última verificação

1 de agosto de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CALGB-50403
  • CDR0000466167 (Outro identificador: NCI Physician Data Query)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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