Um estudo de fase 1B para investigar a segurança e a eficácia preliminar da combinação de Dasatinibe mais Nivolumabe em pacientes com leucemia mielóide crônica

EXPERIMENTAL: apenas dasatinibe

dasatinibe 100 mg QD(CP) ou 140 mg QD (AP)

Medicamento: Dasatinibe

Outros nomes:

• BMS-354825

EXPERIMENTAL: Dose nível 1

Nivolumabe 1 mg/kg a cada 2 semanas + dasatinibe 100 mg QD (CP) ou 140 mg QD (AP)

Medicamento: Dasatinibe

Outros nomes:

• BMS-354825

Medicamento: Nivolumabe

Outros nomes:

• BMS-936558

EXPERIMENTAL: Dose Nível 2

Nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas + dasatinibe 100 mg QD (CP) ou 140 mg QD (AP)

Medicamento: Dasatinibe

Outros nomes:

• BMS-354825

Medicamento: Nivolumabe

Outros nomes:

• BMS-936558

Incidência de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT)

O DLT será determinado com base na incidência e intensidade dos eventos adversos (EAs) relacionados ao medicamento. Os seguintes EAs relacionados ao medicamento (relacionados a um ou ambos os agentes) que ocorrem durante as primeiras 6 semanas de tratamento combinado com dasatinibe mais nivolumabe (ou seja, semanas 3 a 8, inclusive) seriam considerados DLTs:

• EA hematológico de grau 4 com duração > 7 dias, apesar da intervenção médica apropriada, exceto conforme indicado abaixo;
• EA não hematológico de Grau 3 ou Grau 4, independentemente da duração;
• EA não hematológico de Grau 2 com duração > 7 dias, apesar da intervenção médica apropriada (exceção: valores laboratoriais assintomáticos de Grau 2 que não requerem intervenção médica);
• Qualquer toxicidade controlada pela descontinuação do nivolumab;
• EA de grau ≥ 2 não controlado por intervenção médica e requerendo interrupção do tratamento com dasatinibe por > 28 dias consecutivos;
• Grau ≥ 2 AE não controlado por intervenção médica e requerendo a falta de 2 doses consecutivas de nivolumab.

Incidência de Eventos Adversos (EAs)

Qualquer nova ocorrência médica desagradável ou agravamento de uma condição médica preexistente em um sujeito de investigação clínica administrado com um produto experimental (medicamentoso) e que não tenha necessariamente uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (como um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso do produto experimental, considerado ou não relacionado ao produto experimental.

Incidência de Eventos Adversos Graves (SAEs)

Qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose: resulte em morte, ameace a vida, exija deficiência/incapacidade persistente ou significativa, seja uma anomalia congênita/defeito congênito ou seja um evento médico importante. Requer internação hospitalar ou causa prolongamento de hospitalização existente, resultados.

Incidência de alteração da linha de base em testes de laboratório clínico: hematologia

O número de participantes com uma mudança nos resultados dos testes laboratoriais da linha de base para o Grau 3-4 em hematologia

Incidência de Anormalidades em Exames Laboratoriais Clínicos: Exames Hepáticos

O número de participantes com um teste de função hepática anormal.

Aspartato aminotransferase (AST) Alanina aminotransferase (ALT) Limite Superior do Normal (LSN)

Incidência de Anormalidades Laboratoriais em Testes Específicos de Tireóide

T3 Livre (FT3) T4 Livre (FT4) Limite Inferior do Normal (LLN)

Taxa de Resposta Molecular Principal (MMR): Leucemia Mielóide Crônica - Fase Crônica (CML-CP), Nenhum Participante Anterior do Dasatinibe

A resposta molecular foi avaliada usando medição dos níveis de transcrição BCR-ABL por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR).

A MMR é definida como uma redução de ≥ 3 log nas transcrições de BCR-ABL ou uma proporção de ≤ 0,1% na Escala Internacional (IS).

Taxa de Resposta Molecular Principal (MMR): Leucemia Mielóide Crônica - Fase Crônica (CML-CP), Participantes Anteriores do Dasatinibe

A resposta molecular foi avaliada usando medição dos níveis de transcrição BCR-ABL por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR).

A MMR é definida como uma redução de ≥ 3 log nas transcrições de BCR-ABL ou uma proporção de ≤ 0,1% na Escala Internacional (IS).

Taxa de Resposta Molecular Principal (MMR): Participantes da Leucemia Mielóide Crônica - Fase Avançada (CML-AP)

A resposta molecular foi avaliada usando medição dos níveis de transcrição BCR-ABL por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR).

A MMR é definida como uma redução de ≥ 3 log nas transcrições de BCR-ABL ou uma proporção de ≤ 0,1% na Escala Internacional (IS).

Taxa de Resposta Molecular 4,5 (MR4,5): Leucemia Mielóide Crônica - Fase Crônica (LMC-CP), Nenhum Participante Anterior do Dasatinibe

A resposta molecular foi avaliada usando medição dos níveis de transcrição BCR-ABL por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR).

Uma resposta molecular 4,5 (MR4,5) foi definida como redução ≥ 4,5 log nos transcritos BCR-ABL ou uma proporção ≤ 0,00316% na Escala Internacional (IS).

Taxa de Resposta Molecular 4,5 (MR4,5): Leucemia Mielóide Crônica - Fase Crônica (CML-CP), Participantes Anteriores do Dasatinibe

A resposta molecular foi avaliada usando medição dos níveis de transcrição BCR-ABL por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR).

Uma resposta molecular 4,5 (MR4,5) foi definida como redução ≥ 4,5 log nos transcritos BCR-ABL ou uma proporção ≤ 0,00316% na Escala Internacional (IS).

Taxa de Resposta Molecular 4,5 (MR4,5): Leucemia Mielóide Crônica - Fase Avançada (CML-AP) Participantes

A resposta molecular foi avaliada usando medição dos níveis de transcrição BCR-ABL por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (RQ-PCR).

Uma resposta molecular 4,5 (MR4,5) foi definida como redução ≥ 4,5 log nos transcritos BCR-ABL ou uma proporção ≤ 0,00316% na Escala Internacional (IS).

Tempo para Resposta Molecular Principal (MMR) - CML-CP Sem Participantes Anteriores do Dasatinibe

medido a partir da data da primeira dosagem até que os critérios de medição sejam atendidos pela primeira vez para MMR. Os participantes que não responderem serão censurados na data de sua última avaliação molecular. É definido para todos os participantes tratados.

Tempo para Resposta Molecular Principal (MMR) - Participantes Anteriores do Dasatinibe CML-CP

medido a partir da data da primeira dosagem até que os critérios de medição sejam atendidos pela primeira vez para MMR. Os participantes que não responderem serão censurados na data de sua última avaliação molecular. É definido para todos os participantes tratados.

Tempo para Resposta Molecular Principal (MMR) - Participantes CML-AP

medido a partir da data da primeira dosagem até que os critérios de medição sejam atendidos pela primeira vez para MMR. Os participantes que não responderem serão censurados na data de sua última avaliação molecular. É definido para todos os participantes tratados.

Duração da Resposta Molecular Principal (MMR) - CML-CP Sem Participantes Anteriores do Dasatinibe

será computado para os participantes que atingiram o MMR. Será definido como o tempo desde a primeira avaliação em que a MMR é documentada até a primeira avaliação em que a progressão da doença (ou perda confirmada de MMR) é documentada. Os participantes que não progridem nem morrem serão censurados na data de sua última avaliação molecular

Duração da Resposta Molecular Principal (MMR) - Participantes Anteriores do Dasatinibe CML-CP

será computado para os participantes que atingiram o MMR. Será definido como o tempo desde a primeira avaliação em que a MMR é documentada até a primeira avaliação em que a progressão da doença (ou perda confirmada de MMR) é documentada. Os participantes que não progridem nem morrem serão censurados na data de sua última avaliação molecular

Duração da Resposta Molecular Principal (MMR) - Participantes CML-AP

será computado para os participantes que atingiram o MMR. Será definido como o tempo desde a primeira avaliação em que a MMR é documentada até a primeira avaliação em que a progressão da doença (ou perda confirmada de MMR) é documentada. Os participantes que não progridem nem morrem serão censurados na data de sua última avaliação molecular

Tempo para Resposta Molecular 4.5(MR4.5) - CML-CP Sem Participantes Anteriores do Dasatinibe

medido a partir da data da primeira dosagem até que os critérios de medição sejam atendidos pela primeira vez para MR4.5. Os participantes que não responderem serão censurados na data de sua última avaliação molecular. É definido para todos os participantes tratados.

Tempo para Resposta Molecular 4.5(MR4.5) - Participantes Anteriores do Dasatinibe CML-CP

medido a partir da data da primeira dosagem até que os critérios de medição sejam atendidos pela primeira vez para MR4.5. Os participantes que não responderem serão censurados na data de sua última avaliação molecular. É definido para todos os participantes tratados.

Tempo para Resposta Molecular 4.5(MR4.5) - Participantes CML-AP

medido a partir da data da primeira dosagem até que os critérios de medição sejam atendidos pela primeira vez para MR4.5. Os participantes que não responderem serão censurados na data de sua última avaliação molecular. É definido para todos os participantes tratados.

Duração da Resposta Molecular 4.5 (MR4.5) - CML-CP Sem Participantes Anteriores do Dasatinibe

será computado para participantes que alcançaram MR4.5. Será definido como o tempo desde a primeira avaliação em que MR4.5 é documentado até a primeira avaliação em que a progressão da doença (ou perda confirmada de MR4.5 documentada. Os participantes que não progridem nem morrem serão censurados na data de sua última avaliação molecular

Duração da Resposta Molecular 4.5 (MR4.5) - Participantes Anteriores do Dasatinibe CML-CP

será computado para participantes que alcançaram MR4.5. Será definido como o tempo desde a primeira avaliação em que MR4.5 é documentado até a primeira avaliação em que a progressão da doença (ou perda confirmada de MR4.5 documentada. Os participantes que não progridem nem morrem serão censurados na data de sua última avaliação molecular

Duração da Resposta Molecular 4.5 (MR4.5) - Participantes CML-AP

será computado para participantes que alcançaram MR4.5. Será definido como o tempo desde a primeira avaliação em que MR4.5 é documentado até a primeira avaliação em que a progressão da doença (ou perda confirmada de MR4.5 documentada. Os participantes que não progridem nem morrem serão censurados na data de sua última avaliação molecular