Un estudio de fase 1B para investigar la seguridad y la eficacia preliminar de la combinación de dasatinib más nivolumab en pacientes con leucemia mieloide crónica

EXPERIMENTAL: dasatinib solamente

dasatinib 100 mg QD (CP) o 140 mg QD (AP)

Droga: Dasatinib

Otros nombres:

• BMS-354825

EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 1

Nivolumab 1 mg/kg q 2 semanas + dasatinib 100 mg QD (CP) o 140 mg QD (AP)

Droga: Dasatinib

Otros nombres:

• BMS-354825

Droga: Nivolumab

Otros nombres:

• BMS-936558

EXPERIMENTAL: Nivel de dosis 2

Nivolumab 3 mg/kg q 2 semanas + dasatinib 100 mg QD (CP) o 140 mg QD (AP)

Droga: Dasatinib

Otros nombres:

• BMS-354825

Droga: Nivolumab

Otros nombres:

• BMS-936558

Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT)

La DLT se determinará en función de la incidencia y la intensidad de los eventos adversos (EA) relacionados con el fármaco. Los siguientes AA relacionados con el fármaco (ya sea que estén relacionados con uno o ambos agentes) que ocurran durante las primeras 6 semanas de tratamiento combinado con dasatinib más nivolumab (es decir, las semanas 3 a 8, inclusive) se considerarían DLT:

• EA hematológico de grado 4 que dura > 7 días a pesar de la intervención médica adecuada, excepto como se indica a continuación;
• AA no hematológicos de Grado 3 o Grado 4 independientemente de la duración;
• EA no hematológico de Grado 2 que dura > 7 días a pesar de la intervención médica adecuada (excepción: valores de laboratorio asintomáticos de Grado 2 que no requieren intervención médica);
• Cualquier toxicidad manejada por la suspensión de nivolumab;
• EA de grado ≥ 2 no controlado por intervención médica y que requiere la interrupción del tratamiento con dasatinib durante > 28 días consecutivos;
• EA de grado ≥ 2 no controlado por intervención médica y que requiera omitir 2 dosis consecutivas de nivolumab.

Incidencia de eventos adversos (EA)

Cualquier nueva ocurrencia médica adversa o empeoramiento de una condición médica preexistente en un sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto (medicinal) en investigación y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo desfavorable e imprevisto (como un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso del producto en investigación, ya sea que se considere relacionado o no con el producto en investigación.

Incidencia de eventos adversos graves (SAE)

Cualquier acontecimiento médico adverso que, en cualquier dosis: provoque la muerte, ponga en peligro la vida, requiera una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, sea una anomalía congénita/defecto de nacimiento o sea un evento médico importante. resultados.

Incidencia de cambio desde el inicio en pruebas de laboratorio clínico: hematología

El número de participantes con un cambio en los resultados de las pruebas de laboratorio desde el inicio hasta el Grado 3-4 en hematología

Incidencia de anomalías en las pruebas de laboratorio clínico: pruebas hepáticas

El número de participantes con una prueba de función hepática anormal.

Aspartato aminotransferasa (AST) Alanina aminotransferasa (ALT) Límite superior de la normalidad (LSN)

Incidencia de anomalías de laboratorio en pruebas específicas de tiroides

T3 libre (FT3) T4 libre (FT4) Límite inferior de la normalidad (LLN)

Tasa de respuesta molecular principal (MMR): leucemia mielógena crónica - fase crónica (CML-CP), sin participantes previos de dasatinib

La respuesta molecular se evaluó mediante la medición de los niveles de transcripción de BCR-ABL mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

MMR se define como una reducción de ≥ 3 log en las transcripciones de BCR-ABL o una proporción de ≤ 0,1 % en la escala internacional (IS).

Tasa de respuesta molecular principal (MMR): leucemia mielógena crónica, fase crónica (CML-CP), participantes anteriores de dasatinib

La respuesta molecular se evaluó mediante la medición de los niveles de transcripción de BCR-ABL mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

MMR se define como una reducción de ≥ 3 log en las transcripciones de BCR-ABL o una proporción de ≤ 0,1 % en la escala internacional (IS).

Tasa de respuesta molecular principal (MMR): participantes con leucemia mielógena crónica en fase avanzada (CML-AP)

La respuesta molecular se evaluó mediante la medición de los niveles de transcripción de BCR-ABL mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

MMR se define como una reducción de ≥ 3 log en las transcripciones de BCR-ABL o una proporción de ≤ 0,1 % en la escala internacional (IS).

Tasa de respuesta molecular 4.5 (MR4.5): leucemia mielógena crónica - fase crónica (CML-CP), sin participantes previos de dasatinib

La respuesta molecular se evaluó mediante la medición de los niveles de transcripción de BCR-ABL mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

Una respuesta molecular 4,5 (MR4,5) se definió como una reducción logarítmica ≥ 4,5 en los transcritos BCR-ABL o una proporción de ≤ 0,00316 % en la escala internacional (IS).

Tasa de respuesta molecular 4.5 (MR4.5): leucemia mielógena crónica - fase crónica (CML-CP), participantes anteriores de dasatinib

La respuesta molecular se evaluó mediante la medición de los niveles de transcripción de BCR-ABL mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

Una respuesta molecular 4,5 (MR4,5) se definió como una reducción logarítmica ≥ 4,5 en los transcritos BCR-ABL o una proporción de ≤ 0,00316 % en la escala internacional (IS).

Tasa de respuesta molecular 4.5 (MR4.5): participantes con leucemia mielógena crónica en fase avanzada (CML-AP)

La respuesta molecular se evaluó mediante la medición de los niveles de transcripción de BCR-ABL mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

Una respuesta molecular 4,5 (MR4,5) se definió como una reducción logarítmica ≥ 4,5 en los transcritos BCR-ABL o una proporción de ≤ 0,00316 % en la escala internacional (IS).

Tiempo hasta la respuesta molecular principal (MMR) - CML-CP Sin participantes anteriores de Dasatinib

medido desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplen los criterios de medición para MMR. Los participantes que no respondan serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular. Se define para todos los participantes tratados.

Tiempo hasta la respuesta molecular principal (MMR) - CML-CP Participantes anteriores de dasatinib

medido desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplen los criterios de medición para MMR. Los participantes que no respondan serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular. Se define para todos los participantes tratados.

Tiempo hasta la respuesta molecular principal (MMR) - Participantes de CML-AP

medido desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplen los criterios de medición para MMR. Los participantes que no respondan serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular. Se define para todos los participantes tratados.

Duración de la respuesta molecular principal (MMR) - CML-CP Sin participantes anteriores de Dasatinib

se calculará para los participantes que hayan alcanzado MMR. Se definirá como el tiempo desde la primera evaluación en la que se documenta la MMR hasta la primera evaluación en la que se documenta la progresión de la enfermedad (o la pérdida confirmada de la MMR). Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular

Duración de la respuesta molecular principal (MMR) - CML-CP Participantes anteriores de dasatinib

se calculará para los participantes que hayan alcanzado MMR. Se definirá como el tiempo desde la primera evaluación en la que se documenta la MMR hasta la primera evaluación en la que se documenta la progresión de la enfermedad (o la pérdida confirmada de la MMR). Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular

Duración de la respuesta molecular principal (MMR) - Participantes CML-AP

se calculará para los participantes que hayan alcanzado MMR. Se definirá como el tiempo desde la primera evaluación en la que se documenta la MMR hasta la primera evaluación en la que se documenta la progresión de la enfermedad (o la pérdida confirmada de la MMR). Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular

Tiempo hasta la respuesta molecular 4.5 (MR4.5) - CML-CP Sin participantes anteriores de Dasatinib

medido desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplan los criterios de medición por primera vez para MR4.5. Los participantes que no respondan serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular. Se define para todos los participantes tratados.

Tiempo hasta la respuesta molecular 4.5 (MR4.5) - Participantes anteriores de Dasatinib con CML-CP

medido desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplan los criterios de medición por primera vez para MR4.5. Los participantes que no respondan serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular. Se define para todos los participantes tratados.

Tiempo hasta la respuesta molecular 4.5 (MR4.5) - Participantes CML-AP

medido desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplan los criterios de medición por primera vez para MR4.5. Los participantes que no respondan serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular. Se define para todos los participantes tratados.

Duración de la respuesta molecular 4.5 (MR4.5) - CML-CP Sin participantes anteriores de Dasatinib

se calculará para los participantes que hayan alcanzado MR4.5. Se definirá como el tiempo desde la primera evaluación en la que se documenta MR4.5, hasta la primera evaluación en la que se documenta progresión de la enfermedad (o pérdida confirmada de MR4.5). Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular

Duración de la respuesta molecular 4.5 (MR4.5) - Participantes anteriores de Dasatinib con CML-CP

se calculará para los participantes que hayan alcanzado MR4.5. Se definirá como el tiempo desde la primera evaluación en la que se documenta MR4.5, hasta la primera evaluación en la que se documenta progresión de la enfermedad (o pérdida confirmada de MR4.5). Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular

Duración de la respuesta molecular 4.5 (MR4.5) - Participantes CML-AP

se calculará para los participantes que hayan alcanzado MR4.5. Se definirá como el tiempo desde la primera evaluación en la que se documenta MR4.5, hasta la primera evaluación en la que se documenta progresión de la enfermedad (o pérdida confirmada de MR4.5). Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación molecular