Avaliação da Segurança, Farmacocinética e Eficácia do CAZ-AVI Com Metronidazol em Crianças de 3 Meses a 18 Anos com Infecções Intra-abdominais Complicadas (cIAIs).

Critério de inclusão:

1. Deve ter ≥3 meses civis a <18 anos de idade. Pacientes com idade ≥3 meses civis a <1 ano devem ter nascido a termo (definida como idade gestacional ≥37 semanas).
2. Consentimento informado por escrito dos pais ou outro(s) representante(s) legalmente aceitável(is) e consentimento informado do paciente (se a idade for apropriada de acordo com os regulamentos locais)
3. Se for do sexo feminino e tiver atingido a menarca, ou tiver atingido o desenvolvimento do estágio 3 de Tanner (mesmo que não tenha atingido a menarca) (consulte o Apêndice E para obter mais detalhes sobre o estadiamento de Tanner), a paciente está autorizada a participar deste estudo clínico se os seguintes critérios forem conheceu:

Na triagem:

(i) Paciente relata abstinência sexual nos últimos 3 meses ou relata uso de pelo menos 1 dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, incluindo um dispositivo intrauterino (com bobina de cobre), sistema intrauterino de levonorgestrel (por exemplo, Mirena®) ou medroxiprogesterona regular injeções (Depo-Provera®); ou (b) O paciente concorda em iniciar a abstinência sexual desde o momento da triagem até 7 dias após o término do tratamento com o medicamento do estudo; e (ii) A paciente é aconselhada a evitar a concepção desde o momento da triagem até 7 dias após o recebimento do medicamento em estudo e concorda em não tentar engravidar desde o momento da triagem até 7 dias após o término do tratamento com o medicamento em estudo; e (iii) O paciente recebe orientações sobre a continuação da abstinência, início da abstinência ou sobre contracepção permitida; e (iv) O paciente tem um teste sérico negativo de β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) imediatamente antes da entrada no estudo. Uma vez que os testes séricos podem deixar escapar uma gravidez precoce, devem ser considerados os antecedentes menstruais e sexuais relevantes, incluindo métodos de contracepção. Observação: se o resultado do teste de β-hCG sérico não puder ser obtido antes da dosagem do produto experimental, um paciente pode ser inscrito com base em um teste de gravidez de urina negativo, embora o resultado do teste de β-hCG sérico ainda deva ser obtido.

4. Deve, com base no julgamento do Investigador, requerer hospitalização inicialmente e terapia antibacteriana por 7 a 15 dias, além de intervenção cirúrgica para o tratamento do atual cIAI 5. Requer intervenção cirúrgica (por exemplo, laparotomia, cirurgia laparoscópica ou drenagem percutânea ) para gerenciar o cIAI 6. Deve ter evidências clínicas de cIAI como segue: (i) Inclusão de registro pré-operatório:

1. Requer intervenção cirúrgica que deve ser concluída dentro de 24 horas após a inscrição Laparotomia, laparoscopia ou drenagem percutânea
2. Evidência de uma resposta inflamatória sistêmica (pelo menos 1): Febre (definida como temperatura oral >38,5°C, ou equivalente ao método usado) ou hipotermia (com temperatura central ou retal <35°C, ou equivalente ao método usado) Glóbulos brancos elevados (WBC) (>15.000 células/mm3) Níveis de proteína C-reativa (PCR) (>10 mg/L)

3. Achados físicos consistentes com infecção intra-abdominal, tais como:

   Dor e/ou sensibilidade abdominal Rigidez localizada ou difusa da parede abdominal Massa abdominal

4. Intenção de envio de espécimes da intervenção cirúrgica para cultura
5. (Opcional) Achados radiológicos de suporte de infecção intra-abdominal, como abscesso intraperitoneal perfurado detectado em: tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) ou ultra-som (ii) Inclusão de registro intra-operatório/pós-operatório (em casos de pós-operatório inscrição, deve ser dentro de 24 horas após o momento da incisão)::

Confirmação visual de infecção intra-abdominal associada a peritonite em laparotomia, laparoscopia ou drenagem percutânea (a ser confirmada até a viabilidade); deve ter 1 destes diagnósticos:

1. Perfuração do apêndice ou abscesso periapendicial
2. Colecistite com ruptura ou perfuração gangrenosa ou progressão da infecção além da parede da vesícula biliar
3. Perfurações gástricas ou duodenais agudas, somente se operadas > 24 horas após a ocorrência de perfuração única
4. Perfuração traumática dos intestinos, somente se operado >12 horas após a ocorrência da perfuração
5. Peritonite secundária (mas não peritonite bacteriana espontânea associada a cirrose e ascite crônica)

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
2. Inscrição anterior ou randomização no presente estudo
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental (IP) durante os últimos 30 dias antes da primeira dose do medicamento IV do estudo ou ter participado anteriormente no estudo atual ou em outro estudo de CAZ-AVI (no qual um agente ativo foi recebido)
4. História de reações de hipersensibilidade a carbapenêmicos, cefalosporinas, penicilina, outros antibióticos β-lactâmicos metronidazol ou derivados do nitroimidazol
5. Infecção concomitante, que pode interferir na avaliação da resposta aos antibióticos do estudo no momento da randomização
6. O paciente precisa de antibacterianos sistêmicos concomitantes eficazes (oral, IV ou intramuscular), além daqueles designados nos 2 grupos de estudo (grupo CAZ-AVI mais metronidazol ou grupo meropenem) (consulte a Seção 7.8)
7. Recebimento de terapia medicamentosa antibacteriana sistêmica não em estudo para cIAI por um período contínuo de mais de 24 horas durante as 72 horas anteriores à primeira dose do medicamento IV, exceto em organismos comprovadamente resistentes e/ou piora do quadro clínico por mais de 24 horas . Não são permitidas mais de 2 doses consecutivas se for esperado que as doses individuais proporcionem uma cobertura >12 horas (isto é, uma cobertura total >24 horas). Para pacientes inscritos após um procedimento cirúrgico, apenas 1 dose de antibióticos fora do estudo é permitida no pós-operatório
8. Considera-se improvável que o paciente sobreviva ao período de estudo de 6 a 8 semanas
9. É improvável que o paciente responda a 7 a 15 dias de tratamento com antibióticos
10. O paciente está recebendo hemodiálise ou diálise peritoneal
11. Diagnóstico de abcesso da parede abdominal confinado à musculatura da parede abdominal ou doença isquémica do intestino sem perfuração, perfuração traumática do intestino que requeira cirurgia nas 12 horas após a perfuração ou perfuração de úlceras gastroduodenais que requeiram cirurgia nas 24 horas da perfuração (são consideradas situações de sujidade peritoneal antes da infecção se estabelecer)
12. Apendicite simples (não complicada), não perfurada ou apendicite gangrenosa sem ruptura para a cavidade peritoneal identificada durante um procedimento cirúrgico OU presença de peritonite primária (isto é, peritonite bacteriana espontânea) ou peritonite associada a cirrose ou ascite crônica
13. No momento da randomização, o paciente é conhecido por ter um cIAI causado por patógenos resistentes aos antimicrobianos do estudo planejados para serem usados ​​no estudo

14. Presença de qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais clinicamente significativas:

    1. Hematócrito <25% ou hemoglobina <8 g/dL (<80g/L, <4,9 mmol/L)
    2. Alanina aminotransferase sérica (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >3×o limite superior normal específico para a idade (LSN), ou bilirrubina total >2×ULN (exceto doença de Gilbert conhecida) Para a) a b): a menos que estes os valores são agudos e diretamente relacionados ao processo infeccioso a ser tratado.

15. Depuração de creatinina <30 mL/min /1,73 m2 calculada usando a altura (comprimento) medida da criança e a creatinina sérica dentro da fórmula de Schwartz "à beira do leito" atualizada (Schwartz et al, 2009):

    CrCl (mL/min/1,73m2)=0,413×altura (comprimento) (cm)/creatinina sérica (mg/dL)

16. História de convulsões, excluindo convulsão febril bem documentada na infância
17. Qualquer situação ou condição que tornaria o paciente, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (por exemplo, colocaria um paciente em risco ou comprometeria a qualidade dos dados) ou poderia interferir na participação ideal no estudo
18. Se mulher, atualmente grávida ou amamentando