SBRT com imunoterapia no câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial: tolerabilidade e efeitos pulmonares (STILE)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (REC) de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento e exames laboratoriais
• Status de desempenho ECOG (PS) 0-2
• Mínimo dos primeiros 5 pacientes para ser PS 0-1
• Pacientes com PS 2 devem ser inscritos apenas seguindo recomendação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) Pacientes com diagnóstico histológico de NSCLC, todos os subtipos histológicos são elegíveis
• Estágio tumoral T1-3 (≤5cm), N0 M0 (UICC v.7) conforme determinado pelo MDT local com base em investigações mínimas de TC de tórax/abdômen em 8 semanas e FDG-PET em 6 semanas da 1ª fração de SBRT. Quando o status nodal radiológico é duvidoso, elegível apenas se possível, a doença nodal é posteriormente confirmada como patologicamente negativa com mediastinoscopia ou biópsia endoscópica de ultrassom brônquico ou esofágico, conforme necessário
• Não é adequado para cirurgia devido a comorbidade médica, lesão é tecnicamente inoperável ou paciente recusa a cirurgia após avaliação cirúrgica (ou opção de avaliação)
• Lesões periféricas, ou seja, fora de um raio de 2 cm das vias aéreas principais e da árvore brônquica proximal. Isso é definido como 2 cm da bifurcação do brônquio de segunda ordem, por exemplo, onde o brônquio do lobo superior direito se divide.

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios antes do início do tratamento:

  i) WBCs ≥ 2000/μL ii) Neutrófilos ≥1500/μL iii) Plaquetas ≥ 100 X10³/μL iv) Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL v) Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN ou depuração de creatinina (CrCl)/taxa de filtração glomerular ( GFR) > 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault ou conforme avaliado pela prática local)

  1. . Feminino CrCl= [(140- idade em anos) X peso em kg X 0,85) ÷ (72 X creatinina sérica em mg/dL)]
  2. . Masculino CrCl= [(140- idade em anos) X peso em kg X 1,00) ÷ (72 X creatinina sérica em mg/dL)] vi) AST ≤ 3 X LSN vii) ALT ≤ 3 X LSN viii) Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 50 μmol/L)
• Nenhuma quimioterapia adjuvante anterior ou neo-adjuvante ou adjuvante prevista é permitida
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) no período de triagem e dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
• As mulheres não devem estar amamentando durante o tratamento do estudo e por um período de até 23 semanas após o término do tratamento
• O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo e por um total de 23 semanas após a conclusão do tratamento
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção por um total de 31 semanas após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

• Qualquer tumor que não seja clinicamente definível na tomografia computadorizada de planejamento de tratamento, por exemplo circundado por consolidação ou atelectasia
• Indivíduos com doença autoimune ativa e conhecida. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira dose da administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, endométrio, cervical/displasia, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes do estudo entrada E nenhuma terapia adicional é necessária durante o período do estudo
• Paciente com doença pulmonar intersticial conhecida ou pneumonite não infecciosa ativa
• Radioterapia prévia no tórax ou mediastino. Pacientes que tiveram radioterapia de mama anterior podem ser elegíveis a critério do Investigador Chefe
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo
• Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE v.4.0) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo
• Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Indivíduos que receberam terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T co - via de estimulação ou checkpoint) ou que já participaram de um ensaio clínico randomizado de BMS para nivolumabe ou ipilimumabe
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)

• Teste positivo para vírus da hepatite B (HBV) usando teste de antígeno de superfície HBV (HBVsAg) ou teste positivo para vírus da hepatite C (HCV) usando ácido ribonucléico (RNA) HCV ou teste de anticorpo HCV indicando infecção aguda ou crônica

  o Pacientes com anticorpo VHC positivo, mas sem detecção de ARN VHC indicando ausência de infecção atual são elegíveis

• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo