SBRT mit Immuntherapie im Frühstadium von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Verträglichkeit und Auswirkungen auf die Lunge (STILE)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine von der Forschungsethikkommission (REC) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2
• Mindestens die ersten 5 Patienten müssen PS 0-1 sein
• Aufnahme von PS 2-Patienten nur nach Empfehlung des Independent Data Monitoring Committee (IDMC) Patienten mit histologischer Diagnose von NSCLC, alle histologischen Subtypen sind geeignet
• Tumorstadium T1-3 (≤5 cm), N0 M0 (UICC v.7) wie vom lokalen MDT bestimmt, basierend auf minimalen Untersuchungen von CT Brust/Abdomen innerhalb von 8 Wochen und FDG-PET innerhalb von 6 Wochen nach der 1. Fraktion der SBRT. Wenn der radiologische Lymphknotenstatus nicht eindeutig ist, wird die Lymphknotenerkrankung, wenn möglich, anschließend als pathologisch negativ bestätigt, mit Mediastinoskopie oder endoskopischer Bronchial- oder Ösophagus-Ultraschallbiopsie, falls erforderlich
• Aufgrund medizinischer Komorbidität nicht für eine Operation geeignet, Läsion ist technisch inoperabel oder Patient lehnt Operation nach chirurgischer Beurteilung (oder Beurteilungsoption) ab
• Periphere Läsionen, d. h. außerhalb eines Radius von 2 cm der Hauptluftwege und des proximalen Bronchialbaums. Dies ist definiert als 2 cm von der Bifurkation des Bronchus zweiter Ordnung, z. B. wo sich der rechte Oberlappenbronchus teilt.

• Screening-Laborwerte müssen vor Behandlungsbeginn folgende Kriterien erfüllen:

  i) Leukozyten ≥ 2000/μl ii) Neutrophile ≥1500/μl iii) Blutplättchen ≥ 100 x 10³/μl iv) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl v) Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl)/glomeruläre Filtrationsrate ( GFR) > 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel oder wie von der örtlichen Praxis bewertet)

  1. . Weibliches CrCl= [(140- Alter in Jahren) X Gewicht in kg X 0,85) ÷ (72 X Serum-Kreatinin in mg/dL)]
  2. . Männliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) X Gewicht in kg X 1,00) ÷ (72 X Serumkreatinin in mg/dL)] vi) AST ≤ 3 X ULN vii) ALT ≤ 3 X ULN viii) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 50 μmol/L haben müssen)
• Eine vorherige adjuvante oder vorgesehene neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie ist nicht erlaubt
• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) im Untersuchungszeitraum und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation aufweisen.
• Frauen dürfen während der Studienbehandlung und für einen Zeitraum von bis zu 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung nicht stillen
• WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden während der Studienbehandlung und für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu befolgen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Methode(n) zur Empfängnisverhütung für insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• Jeder Tumor, der auf dem CT-Scan der Behandlungsplanung klinisch nicht definierbar ist, z. umgeben von Konsolidierung oder Atelektase
• Patienten mit aktiver, bekannter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blase, Magen, Dickdarm, Endometrium, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor der Studie erreicht Einreise UND keine zusätzliche Therapie während des Studienzeitraums erforderlich
• Patient mit bekannter interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis
• Frühere Strahlentherapie der Brust oder des Mediastinums. Patientinnen, die zuvor eine Strahlentherapie der Brust erhalten haben, können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes in Frage kommen
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten
• Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE v.4.0) oder den Ausgangswert abgeklungen sein
• Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben
• Patienten, die eine vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf T-Zell-Co -Stimulations- oder Checkpoint-Pfade) oder die zuvor an einer randomisierten klinischen BMS-Studie für Nivolumab oder Ipilimumab teilgenommen haben
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)

• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBVsAg) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist

  o Patienten mit einem positiven HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was darauf hindeutet, dass keine aktuelle Infektion vorliegt, sind teilnahmeberechtigt

• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile