SBRT s imunoterapií v časném stadiu nemalobuněčného karcinomu plic: Snášenlivost a účinky na plíce (STILE)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený Etickým výborem pro výzkum (REC) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• ECOG Stav výkonu (PS) 0-2
• Minimálně prvních 5 pacientů bude PS 0-1
• Pacienti s PS 2 mohou být zařazeni pouze na základě doporučení nezávislého výboru pro monitorování dat (IDMC) Pacienti s histologickou diagnózou NSCLC, vhodné jsou všechny histologické podtypy
• Stádium tumoru T1-3 (≤5 cm), N0 M0 (UICC v.7) stanovené lokální MDT na základě minimálního vyšetření CT hrudníku/břicha do 8 týdnů a FDG-PET do 6 týdnů od 1. frakce SBRT. Je-li radiologický stav uzlin nejednoznačný, je vhodné pouze tehdy, pokud je možné onemocnění uzlin následně potvrzeno jako patologicky negativní mediastinoskopií nebo endoskopickou ultrazvukovou biopsií průdušek nebo jícnu podle potřeby
• Nevhodné k operaci z důvodu lékařské komorbidity, léze je technicky neoperabilní nebo pacient operaci odmítá po chirurgickém posouzení (nebo možnosti posouzení)
• Periferní léze, tj. mimo 2 cm poloměr hlavních dýchacích cest a proximálního bronchiálního stromu. To je definováno jako 2 cm od bifurkace bronchu druhého řádu, např. tam, kde se rozděluje pravý horní lalok bronchu.

• Screeningové laboratorní hodnoty musí před zahájením léčby splňovat následující kritéria:

  i) WBC ≥ 2000/μL ii) Neutrofily ≥1500/μL iii) Krevní destičky ≥ 100 X10³/μL iv) Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl v) C Sérový kreatinin ≤ Cl clearance nebo glomerulární clearance 1,5 kreatin X U GFR) > 40 ml/minutu (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce nebo podle posouzení místní praxe)

  1. . Žena CrCl= [(140- věk v letech) X hmotnost v kg X 0,85) ÷ (72 X sérový kreatinin v mg/dl)]
  2. . Muž CrCl= [(140- věk v letech) X hmotnost v kg X 1,00) ÷ (72 X sérový kreatinin v mg/dl)] vi) AST ≤ 3 X ULN vii) ALT ≤ 3 X ULN viii) Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 50 μmol/l)
• Není povolena žádná předchozí adjuvantní nebo předpokládaná neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) v období screeningu a do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
• Ženy nesmějí během studie a po dobu až 23 týdnů po ukončení léčby kojit
• WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce během studijní léčby a celkem 23 týdnů po ukončení léčby
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu celkem 31 týdnů po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli nádor, který není klinicky definovatelný na CT vyšetření, např. obklopený konsolidací nebo atelektázou
• Subjekty s aktivním známým autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání první dávky studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Jedinci s předchozími zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, cervikálního/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před studií vstup A během studijního období není nutná žádná další terapie
• Pacient se známým intersticiálním plicním onemocněním nebo aktivní neinfekční pneumonitidou
• Předchozí radioterapie hrudníku nebo mediastina. Pacientky, které podstoupily předchozí radioterapii prsu, mohou být způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním léčiva ve studii nebo by mohla narušit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii
• Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE v.4.0) nebo výchozí hodnotu
• Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby
• Subjekty, které byly předtím léčeny protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na T-buňky ko -dráhy stimulace nebo kontrolního bodu) nebo kteří se dříve účastnili randomizované klinické studie BMS pro nivolumab nebo ipilimumab
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)

• Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) s použitím testu povrchového antigenu HBV (HBVsAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo HCV testu na protilátky indikující akutní nebo chronickou infekci

  o Pacienti s pozitivní HCV protilátkou, ale bez detekce HCV RNA, což naznačuje žádnou aktuální infekci, jsou způsobilí

• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Historie alergie na složky studovaného léku