Abexinostat, Palbociclib e Fulvestrant para o tratamento de câncer de mama ou ginecológico

Critério de inclusão:

• CÂNCER DE MAMA: Os participantes devem ter receptor de hormônio (HR)+, HER2- localmente avançado ou câncer de mama em estágio IV metastático confirmado histologicamente. HER2- deve ser definido como 0 ou 1 por imunohistoquímica, ou amplificação do gene HER2 por hibridização in situ fluorescente (FISH), hibridização in situ cromogênica (CISH) ou hibridação in situ (ISH) realizada no tumor primário ou lesão metastática (ração < 2 e cópia de HER2 < 4). A positividade da expressão do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PR) é definida como mais de 5% de núcleos de células tumorais positivos por imuno-histoquímica na amostra no teste

• CÂNCER DE MAMA: As pacientes devem ter tido progressão da doença após o tratamento com terapia antiestrogênica combinada com inibidor da quinase dependente de ciclina 4/6 (CDK4/6) após um mínimo de pelo menos 3 meses de terapia no cenário metastático e não mais do que 3 meses antes linhas de terapia sistêmica para câncer de mama metastático (MBC), terapia prévia irrestrita no escalonamento da dose

  • Nota: Pacientes com câncer de mama que não foram previamente tratados com inibidores de CDK4/6 ou que não toleraram doses completas de ribociclibe, palbociclibe ou abemaciclibe anteriores não são elegíveis
• CÂNCER DE ENDOMETRIAL: Os pacientes devem ter câncer de endométrio metastático confirmado histologicamente do tipo endometrioide
• CÂNCER DE ENDOMETRIAL: Os tumores devem ter expressão ER

• CÂNCER DE ENDOMETRIAL: As pacientes devem ter recebido no máximo uma linha de terapia hormonal para o tratamento de câncer de endométrio e podem ter recebido qualquer linha de tratamento quimioterápico

  • Nota: A histologia tumoral mista é permitida se o componente não endometrioide for inferior a 1%. O tumor deve ser receptor de estrogênio positivo
• CÂNCER EPITELIAL DE OVÁRIO, TUBA DE FALÓPIO OU PERITONEAL: Os pacientes devem ter carcinoma epitelial de ovário, de falópio ou peritoneal recorrente ou metastático confirmado histologicamente
• CÂNCER EPITELIAL DE OVÁRIO, TUBA DE FALÓPIO OU PERITONEAL: Os tumores devem ter expressão de ER

• CÂNCER EPITELIAL DE OVÁRIO, TUBA DE FALÓPIO OU PERITONEAL: As pacientes devem ter recebido no máximo uma linha de terapia hormonal para o tratamento de câncer de ovário e podem ter recebido qualquer linha de tratamento quimioterápico

  • Nota: carcinomas ovarianos puros de células claras e mucinosos puros não são elegíveis
• TODOS OS PACIENTES
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão de acordo com os critérios RECIST v. 1.1
• Leucócitos >= 2.500/microlitro (mcL)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dl (transfusões são permitidas se mais de 7 dias antes da inscrição)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total < limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for =< 3,0 x LSN ou bilirrubina direta =< 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 (a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo)
• Aspartato transaminase (AST) < 2,5 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se a AST for < 5 x LSN
• Alanina transaminase (ALT) < 2,5 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se a ALT for < 5 x LSN
• Fosfato alcalino = < 2,5 x LSN (a menos que haja metástase óssea na ausência de metástase hepática, em que 3,0 x LSN seria aceitável)
• Creatinina sérica = < 1,5 mg/dl
• Os pacientes devem estar recuperados dos efeitos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia antineoplásica
• Os pacientes podem ter recebido fulvestranto se a duração da resposta foi superior a 3 meses
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo
• Todas as pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou tornar-se pós-menopáusicas durante a terapia
• Todos os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em abster-se de doar esperma e usar ambos, uma contracepção altamente eficaz com potenciais parceiras grávidas (implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intra-uterinos (DIU), abstinência sexual) e um método de barreira (por exemplo, preservativos, anéis cervicais, preservativos cervicais, esponja) durante a participação no estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Deve ser capaz de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• Paciente com doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia endócrina de acordo com o melhor julgamento do investigador
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram do evento adverso para grau 1 ou menos de agentes administrados mais de 2 semanas antes
• O paciente recebeu tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 21 dias antes da administração do tratamento do estudo. Para classes de agentes experimentais que não apresentam toxicidade prolongada, o tempo de washout pode ser reduzido para 14 dias, a critério do investigador principal
• Os pacientes podem não ter qualquer intolerância conhecida a qualquer um dos agentes envolvidos ou citopenias estabelecidas a inibidores de CDK4/6 que requeiram modificações de dose ou atrasos de dose superiores a 2 semanas
• Paciente com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de palbociclibe, abexinostat ou fulvestrant, incluindo amendoim e soja
• O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente
• Paciente com histórico de metástases cerebrais não tratadas ou leptomeníngeas (imagem do sistema nervoso central (SNC) não é necessária antes da entrada no estudo, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC)

• Podem participar participantes com metástases cerebrais previamente tratadas, desde que:

  • Eles estão estáveis ​​(sem evidência de progressão por exame de imagem por pelo menos quatro semanas e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base)
  • Eles não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes (confirmado por imagem dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo)
  • Eles não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo

  • Têm lesões isoladas que foram tratadas com radioterapia localizada

    • Esta exceção não inclui metástases leptomeníngeas, que são excluídas independentemente da estabilidade clínica
• O paciente não deve ter sido previamente tratado com inibidor de histona desacetilase (HDACi), com exceção de baixa dose de divalproato de sódio (Depakote) ou ácido valpróico
• O paciente tem qualquer condição médica, psiquiátrica ou social que, na opinião do investigador, coloque o paciente em um risco inaceitavelmente alto de toxicidade ou afete a adesão aos procedimentos do estudo
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas descontroladas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)

• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu doses terapêuticas sistêmicas de corticosteróides = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento

  • Nota: Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalatórios (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)
• O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca

• O paciente está recebendo atualmente qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado 30 dias antes do ciclo 1 dia 1:

  • Medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas (p. toranja, pummelos, carambola, laranjas de Sevilha) e seus sucos que são fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5,
  • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio de substratos CYP3A4/5 e CYP2D6

• Tem doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção descontrolada
  • Coagulação intravascular disseminada
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo