Abeksynostat, palbocyklib i fulwestrant w leczeniu raka piersi lub raka ginekologicznego

Kryteria przyjęcia:

• RAK PIERSI: Uczestniczki muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka piersi z receptorem hormonalnym (HR)+, HER2- miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami w IV stopniu zaawansowania. HER2- należy zdefiniować jako 0 lub 1 metodą immunohistochemiczną lub amplifikację genu HER2 metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), chromogennej hybrydyzacji in situ (CISH) lub hybrydyzacji in situ (ISH) przeprowadzanej na guzie pierwotnym lub zmianie przerzutowej (porcja < 2 i kopia HER2 < 4). Dodatnia ekspresja receptora estrogenowego (ER) i receptora progesteronowego (PR) jest zdefiniowana jako ponad 5% dodatnich jąder komórek nowotworowych w badaniu immunohistochemicznym w próbce podczas badania

• RAK PIERSI: U pacjentek musi wystąpić progresja choroby po leczeniu terapią antyestrogenową w skojarzeniu z inhibitorem kinazy cyklinozależnej 4/6 (CDK4/6) po co najmniej 3 miesiącach leczenia z przerzutami i nie więcej niż 3 linie terapii systemowej raka piersi z przerzutami (MBC), nieograniczona wcześniejsza terapia w eskalacji dawki

  • Uwaga: Pacjenci z rakiem piersi, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami CDK4/6 lub nie tolerowali wcześniejszych pełnych dawek rybocyklibu lub palbocyklibu lub abemacyklibu, nie kwalifikują się do badania.
• RAK ENDOMETRII: Pacjentki muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka endometrium z przerzutami typu endometrioidalnego
• RAK ENDOMETRIALNY: Guzy muszą wykazywać ekspresję ER

• RAK ENDOMETRII: Pacjenci muszą otrzymać maksymalnie jedną linię terapii hormonalnej w leczeniu raka endometrium i mogli otrzymać dowolną linię chemioterapii

  • Uwaga: mieszana histologia guza jest dozwolona, ​​jeśli składnik inny niż endometrioidalny jest mniejszy niż 1%. Guz musi być dodatni pod względem receptora estrogenowego
• RAK JAJNIKA, JAJOWODA LUB NABŁONEK OTRZEWNICY: pacjentki muszą mieć potwierdzony histologicznie nawrotowy lub przerzutowy rak jajnika, jajowodu lub nabłonkowy rak otrzewnej
• Rak jajnika, jajowodu lub nabłonka otrzewnej: Guzy muszą wykazywać ekspresję ER

• Rak jajnika, jajowodu lub nabłonka otrzewnej: pacjentki musiały otrzymać maksymalnie jedną linię terapii hormonalnej w leczeniu raka jajnika i mogły otrzymać dowolną linię chemioterapii

  • Uwaga: czysty jasnokomórkowy i czysto śluzowy rak jajnika nie kwalifikuje się
• WSZYSCY PACJENCI
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze zgodnie z kryteriami RECIST wer. 1.1
• Leukocyty >= 2500/mikrolitr (mcL)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl (transfuzje są dozwolone na więcej niż 7 dni przed włączeniem)
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita < górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi =< 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 (chyba że pacjent otrzymuje antykoagulanty, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT wynosi < 5 x GGN
• Transaminaza alaninowa (AlAT) < 2,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AlAT wynosi < 5 x GGN
• Fosforan alkaliczny =< 2,5 x ULN (chyba że obecne są przerzuty do kości przy braku przerzutów do wątroby, przy czym 3,0 x ULN byłoby dopuszczalne)
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl
• Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjenci mogli otrzymywać fulwestrant, jeśli czas trwania odpowiedzi był dłuższy niż 3 miesiące
• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
• Wszystkie pacjentki muszą być w okresie pomenopauzalnym lub być w stanie postmenopauzalnym podczas terapii
• Wszyscy pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia i stosować zarówno wysoce skuteczną antykoncepcję z potencjalnymi partnerkami mającymi dziecko (implanty, preparaty do zastrzyków, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), abstynencja seksualna), jak i metoda barierowa (np. prezerwatywy, krążki domaciczne, prezerwatywy domaciczne, gąbka) podczas udziału w badaniu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Musi umieć połykać tabletki

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent z objawową chorobą trzewną lub jakimkolwiek obciążeniem chorobowym, które czyni pacjenta niekwalifikującym się do terapii hormonalnej zgodnie z najlepszą oceną badacza
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli ze zdarzenia niepożądanego do stopnia 1 lub mniejszego po zastosowaniu środków podanych ponad 2 tygodnie wcześniej
• Pacjent otrzymał leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 21 dni przed podaniem badanego leku. W przypadku klas badanych czynników, o których nie wiadomo, czy mają przedłużoną toksyczność, czas wypłukiwania może zostać skrócony do 14 dni według uznania głównego badacza
• Pacjenci mogą nie wykazywać żadnej znanej nietolerancji na którykolwiek z zaangażowanych czynników lub stwierdzonej cytopenii na inhibitory CDK4/6, które wymagałyby modyfikacji dawki lub opóźnienia podania dawki o więcej niż 2 tygodnie
• Pacjent ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą palbocyklibu, abeksynostatu lub fulwestrantu, w tym na orzeszki ziemne i soję
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy
• Pacjent z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych w wywiadzie (obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane przed włączeniem do badania, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN)

• Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, pod warunkiem, że:

  • Są stabilne (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych)
  • Nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu (potwierdzone obrazowaniem w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku)
  • Nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku

  • Mają izolowane zmiany, które leczono miejscową radioterapią

    • Wyjątek ten nie obejmuje przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, które są wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Pacjent nie może być wcześniej leczony inhibitorem deacetylazy histonowej (HDACi), z wyjątkiem małej dawki soli sodowej diwalproeksu (Depakote) lub kwasu walproinowego
• Pacjent ma jakikolwiek stan medyczny, psychiatryczny lub społeczny, który w opinii badacza naraża pacjenta na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności lub wpływa na przestrzeganie procedur badania
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. niekontrolowane choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)

• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymał ogólnoustrojowe dawki terapeutyczne kortykosteroidów =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia

  • Uwaga: Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).
• U pacjenta stwierdzono klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca i/lub nieprawidłową repolaryzację serca

• Pacjent otrzymuje obecnie którąkolwiek z następujących substancji i nie można jej odstawić na 30 dni przed 1. dniem cyklu 1.:

  • Jednoczesne leki, suplementy ziołowe i/lub owoce (np. grejpfrut, pummelo, gwiaździsty owoc, pomarańcze sewilskie) i ich soki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4/5,
  • Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez substraty CYP3A4/5 i CYP2D6

• Ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana infekcja
  • Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania