Abexinostat, Palbociclib og Fulvestrant for behandling av brystkreft eller gynekologisk kreft

Inklusjonskriterier:

• BRYSTKREFT: Deltakerne må ha histologisk bekreftet hormonreseptor (HR)+, HER2- lokalt avansert eller metastatisk stadium IV brystkreft. HER2- bør defineres som 0 eller 1 ved immunhistokjemi, eller HER2-genamplifikasjon ved fluorescens in situ hybridisering (FISH), kromogen in situ hybridisering (CISH) eller in situ hybridisering (ISH) utført på primærtumoren eller metastatisk lesjon (rasjon). < 2 og HER2 kopi < 4). Østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) ekspresjonspositivitet er definert som mer enn 5 % av tumorcellekjernene positive ved immunhistokjemi i prøven ved testing

• BRYSTKREFT: Pasienter må ha hatt sykdomsprogresjon etter behandling med anti-østrogenbehandling kombinert med Cyclin-avhengig kinase 4/6 (CDK4/6) hemmer etter minimum minst 3 måneders behandling i metastatisk setting og ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk brystkreft (MBC), ubegrenset tidligere behandling i doseøkning

  • Merk: Pasienter med brystkreft som ikke tidligere har blitt behandlet med CDK4/6-hemmere eller som ikke har tolerert fulle doser av tidligere ribociclib eller palbociclib eller abemaciclib, er ikke kvalifisert
• ENDOMETRELKREFT: Pasienter må ha histologisk bekreftet metastatisk endometriekreft av endometrioid type
• ENDOMETREKREFT: Svulster må ha ER-uttrykk

• ENDOMETRISK CANCER: Pasienter må ha mottatt maksimalt én linje med hormonbehandling for behandling av endometriekreft og kan ha fått en hvilken som helst linje med kjemoterapibehandling

  • Merk: Blandet tumorhistologi er tillatt hvis den ikke-endometrioide komponenten er mindre enn 1 %. Svulsten må være østrogenreseptorpositiv
• OVARIALE, EGLEGGLEDER ELLER PERITONEAL EPITELKREFT: Pasienter må ha histologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk ovarie-, eggleder- eller peritonealt epitelkarsinom
• OVARIALE, EGELLSØRER ELLER PERITONEAL EPITELKREFT: Svulster må ha ER-uttrykk

• OVARIANE, EGELLSØRER ELLER PERITONEAL EPITELKREFT: Pasienter må ha mottatt maksimalt én linje med hormonbehandling for behandling av eggstokkreft og kan ha mottatt en hvilken som helst linje med kjemoterapibehandling

  • Merk: rene klare celle- og rene mucinøse ovariekarsinomer er ikke kvalifisert
• ALLE PASIENTER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon i henhold til RECIST-kriterier v. 1.1
• Leukocytter >= 2500/mikroliter (mcL)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl (transfusjoner er tillatt hvis mer enn 7 dager før påmelding)
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin < øvre normalgrense (ULN) bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom, som bare kan inkluderes hvis total bilirubin er =< 3,0 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 (med mindre pasienten får antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Aspartattransaminase (ASAT) < 2,5 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ASAT er < 5 x ULN
• Alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALAT er < 5 x ULN
• Alkalisk fosfat =< 2,5 x ULN (med mindre benmetastaser er tilstede i fravær av levermetastaser, der 3,0 x ULN ville være akseptabelt)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl
• Pasienter må komme seg fra effekten av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen antineoplastisk behandling
• Pasienter kan ha fått fulvestrant hvis responsvarigheten var mer enn 3 måneder
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det
• Alle kvinnelige pasienter må være postmenopausale eller gjengitt postmenopausale under behandlingen
• Alle mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller samtykke i å avstå fra sæddonasjon og bruke begge deler, en svært effektiv prevensjon med potensielle kvinnelige partnere som føder barn (implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, noen intrauterin enhet (IUD), seksuell avholdenhet) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, cervikale ringer, cervikale kondomer, svamp) under deltakelse i studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Må kunne svelge piller

Ekskluderingskriterier:

• Pasient med symptomatisk visceral sykdom eller enhver sykdomsbyrde som gjør at pasienten ikke er kvalifisert for endokrin behandling etter etterforskerens beste skjønn
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg fra bivirkning til grad 1 eller mindre fra midler administrert mer enn 2 uker tidligere
• Pasienten har mottatt behandling med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 21 dager før administrasjon av studiebehandling. For klasser av undersøkelsesmidler som ikke er kjent for å ha langvarig toksisitet, kan utvaskingstiden reduseres til 14 dager etter hovedforskerens skjønn
• Pasienter har kanskje ikke noen kjent intoleranse overfor noen av de involverte midlene eller etablerte cytopenier overfor CDK4/6-hemmere som krever dosemodifikasjoner eller doseforsinkelser på mer enn 2 uker
• Pasient med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i palbociclib, abexinostat eller fulvestrant, inkludert peanøtter og soya
• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter studiestart, med unntak av adekvat behandlet, basal- eller plateepitelhudkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft
• Pasient som har en historie med ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser (avbildning av sentralnervesystemet (CNS) er ikke nødvendig før studiestart med mindre det er en klinisk mistanke om CNS-involvering)

• Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta, forutsatt:

  • De er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline)
  • De har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser (bekreftet ved bildediagnostikk innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet)
  • De bruker ikke steroider i minst 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet

  • Har isolerte lesjoner som ble behandlet med lokalisert strålebehandling

    • Dette unntaket inkluderer ikke leptomeningeale metastaser, som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Pasienten må ikke tidligere ha blitt behandlet med histondeacetylasehemmer (HDACi), med unntak av lav dose divalproexnatrium (Depakote) eller valproinsyre
• Pasienten har en medisinsk, psykiatrisk eller sosial tilstand som etter etterforskerens mening setter pasienten i en uakseptabelt høy risiko for toksisitet eller påvirker etterlevelse av studieprosedyrer
• Pasienten har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ukontrollerte ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)

• Pasienten mottar eller har mottatt systemiske terapeutiske doser av kortikosteroider =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller har ikke blitt helt frisk etter bivirkninger av slik behandling

  • Merk: Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)
• Pasienten har kjent klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende stoffer og kan ikke seponeres 30 dager før syklus 1 dag 1:

  • Samtidig medisinering, urtetilskudd og/eller frukt (f.eks. grapefrukt, pummeloer, stjernefrukt, Sevilla-appelsiner) og deres juice som er sterke indusere eller hemmere av CYP3A4/5,
  • Medisiner som har et smalt terapeutisk vindu og som hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5- og CYP2D6-substrater

• Har ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert infeksjon
  • Disseminert intravaskulær koagulasjon
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav