Abexinostat, Palbociclib och Fulvestrant för behandling av bröstcancer eller gynekologisk cancer

Inklusionskriterier:

• BRÖSTCANCER: Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad hormonreceptor (HR)+, HER2- lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer i stadium IV. HER2- bör definieras som 0 eller 1 genom immunhistokemi, eller HER2-genamplifiering genom fluorescens in situ hybridisering (FISH), kromogen in situ hybridisering (CISH) eller in situ hybridisering (ISH) utförd på den primära tumören eller metastaserande lesionen (ration). < 2 och HER2 kopia < 4). Uttryckspositivitet för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) definieras som mer än 5 % av tumörcellerna positiva med immunhistokemi i provet vid testning

• BRÖSTCANCER: Patienterna måste ha haft sjukdomsprogression efter behandling med antiöstrogenterapi kombinerat med cyklinberoende kinas 4/6 (CDK4/6) hämmare efter minst 3 månaders behandling i metastaserande miljö och inte mer än 3 tidigare linjer av systemisk terapi för metastaserande bröstcancer (MBC), obegränsad tidigare terapi i dosökningen

  • Obs: Patienter med bröstcancer som inte tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare eller som inte har tolererat fulla doser av tidigare ribociclib eller palbociclib eller abemaciclib är inte kvalificerade
• Endometriecancer: Patienter måste ha histologiskt bekräftad metastaserad endometriecancer av endometrioidtyp
• Endometriecancer: Tumörer måste ha ER-uttryck

• Endometriecancer: Patienter måste ha fått maximalt en linje av hormonbehandling för behandling av endometriecancer och kan ha fått någon linje av kemoterapibehandling

  • Obs: Blandad tumörhistologi är tillåten om den icke-endometrioida komponenten är mindre än 1 %. Tumören måste vara östrogenreceptorpositiv
• OVARIALE, ÄGGLEDAR- ELLER PERITONEAL EPITELCANCER: Patienter måste ha histologiskt bekräftat återkommande eller metastaserande äggstockscancer, äggledare eller peritoneal epitelial cancer
• OVARIALE, ÄGGLEDAR- ELLER PERITONEAL EPITELIALCANCER: Tumörer måste ha ER-uttryck

• OVARIALE, ÄGGLEDAR- ELLER PERITONEAL EPITELIAL CANCER: Patienter måste ha fått maximalt en linje av hormonbehandling för behandling av äggstockscancer och kan ha fått någon linje av kemoterapibehandling

  • Obs: rena klarcelliga och rena mucinösa ovariekarcinom är inte berättigade
• ALLA PATIENTER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension i enlighet med RECIST-kriterierna v. 1.1
• Leukocyter >= 2 500/mikroliter (mcL)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl (transfusioner är tillåtna om mer än 7 dagar före inskrivning)
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin < övre normalgränsen (ULN) förutom för patienter med Gilberts syndrom, som endast får inkluderas om det totala bilirubinet är =< 3,0 x ULN eller direkt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 (såvida inte patienten får antikoagulantia och INR är inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Aspartattransaminas (ASAT) < 2,5 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ASAT är < 5 x ULN
• Alanintransaminas (ALT) < 2,5 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ALAT är < 5 x ULN
• Alkaliskt fosfat =< 2,5 x ULN (såvida inte benmetastaser förekommer i frånvaro av levermetastaser, där 3,0 x ULN skulle vara acceptabelt)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dl
• Patienterna måste återhämta sig från effekterna av tidigare operationer, strålbehandling eller annan antineoplastisk behandling
• Patienter kan ha fått fulvestrant om svarstiden var mer än 3 månader
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
• Alla kvinnliga patienter måste vara postmenopausala eller göras postmenopausala under behandlingen
• Alla manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att avstå från spermiedonation och använda båda, en mycket effektiv preventivmetod med potentiella kvinnliga partner (implantat, injicerbara p-piller, kombinerade orala preventivmedel, viss intrauterin enhet (IUD), sexuell avhållsamhet) och en barriärmetod (t.ex. kondomer, cervikala ringar, cervikala kondomer, svamp) under deltagande i studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Måste kunna svälja piller

Exklusions kriterier:

• Patient med symptomatisk visceral sjukdom eller någon sjukdomsbörda som gör patienten olämplig för endokrin terapi enligt utredarens bästa bedömning
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar till grad 1 eller mindre från läkemedel som administrerats mer än 2 veckor tidigare
• Patienten har fått behandling med något prövningsläkemedel inom 21 dagar före administrering av studiebehandlingen. För klasser av prövningsmedel som inte är kända för att ha långvarig toxicitet, kan tvättningstiden minskas till 14 dagar efter huvudprövares gottfinnande
• Patienter kanske inte har någon känd intolerans mot något av de inblandade medlen eller etablerade cytopenier mot CDK4/6-hämmare som kräver dosändringar eller dosfördröjningar på mer än 2 veckor
• Patient med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i palbociclib, abexinostat eller fulvestrant, inklusive mot jordnötter och soja
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år från studiestarten, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer
• Patient som har en historia av obehandlade hjärn- eller leptomeningeala metastaser (avbildning av centrala nervsystemet (CNS) krävs inte innan studiestart om det inte finns en klinisk misstanke om CNS-inblandning)

• Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta, förutsatt:

  • De är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen)
  • De har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser (bekräftade genom bildbehandling inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet)
  • De använder inte steroider på minst 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet

  • Har isolerade lesioner som behandlats med lokal strålbehandling

    • Detta undantag inkluderar inte leptomeningeala metastaser, som är uteslutna oavsett klinisk stabilitet
• Patienten får inte tidigare ha behandlats med histondeacetylashämmare (HDACi), med undantag för låg dos divalproexnatrium (Depakote) eller valproinsyra
• Patienten har något medicinskt, psykiatriskt eller socialt tillstånd som enligt utredarens åsikt innebär att patienten löper en oacceptabelt hög risk för toxicitet eller påverkar efterlevnaden av studieprocedurer
• Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. okontrollerade ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)

• Patienten får för närvarande eller har fått systemiska terapeutiska doser av kortikosteroider =< 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller har inte helt återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling

  • Obs: Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)
• Patienten har känt till kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse

• Patienten får för närvarande någon av följande substanser och kan inte avbrytas 30 dagar före cykel 1 dag 1:

  • Samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller frukt (t.ex. grapefrukt, pummelos, stjärnfrukt, Sevilla apelsiner) och deras juice som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5,
  • Läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5- och CYP2D6-substrat

• Har okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad infektion
  • Disseminerad intravaskulär koagulation
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav