Абексиностат, палбоциклиб и фулвестрант для лечения рака молочной железы или гинекологического рака

Критерии включения:

• РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: Участники должны иметь гистологически подтвержденный гормональный рецептор (HR) +, HER2- местно-распространенный или метастатический рак молочной железы IV стадии. HER2- должен быть определен как 0 или 1 с помощью иммуногистохимии или амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), хромогенной гибридизации in situ (CISH) или гибридизации in situ (ISH), проводимой на первичной опухоли или метастатическом поражении (соотношение < 2 и копия HER2 < 4). Положительный результат экспрессии рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) определяется как более 5% ядер опухолевых клеток, положительных по данным иммуногистохимии в образце при тестировании.

• РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: у пациентов должно быть прогрессирование заболевания после лечения антиэстрогенной терапией в сочетании с ингибитором циклин-зависимой киназы 4/6 (CDK4/6) после как минимум 3-месячной терапии в условиях метастазирования и не более 3 предшествующих. линии системной терапии метастатического рака молочной железы (МРМЖ), неограниченная предшествующая терапия в эскалации дозы

  • Примечание. Пациенты с раком молочной железы, которые ранее не получали ингибиторы CDK4/6 или не переносили полные дозы предшествующего рибоциклиба, палбоциклиба или абемациклиба, не подходят.
• РАК ЭНДОМЕТРИЯ: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный метастатический рак эндометрия эндометриоидного типа.
• РАК ЭНДОМЕТРИЯ: опухоли должны иметь экспрессию ER

• РАК ЭНДОМЕТРИЯ: Пациенты должны получить максимум одну линию гормональной терапии для лечения рака эндометрия и, возможно, пройти любую химиотерапию.

  • Примечание. Смешанная гистология опухоли допускается, если неэндометриоидный компонент составляет менее 1%. Опухоль должна быть положительной по рецепторам эстрогена.
• РАК ЯИЧНИКА, ФАЛЛОПИЕВОЙ ТРУБЫ ИЛИ ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИАЛЬНОГО РАКА: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидив или метастатический рак яичников, маточной трубы или перитонеальный эпителиальный рак.
• РАК ЯИЧНИКА, ФАЛЛОПИЕВОЙ ТРУБЫ ИЛИ ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИАЛЬНОГО РАК: Опухоли должны иметь экспрессию ER

• РАК ЯИЧНИКОВ, ФАЛЛОПИЕВЫХ ТРУБ ИЛИ ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИА: пациенты должны пройти не более одной линии гормональной терапии для лечения рака яичников и, возможно, пройти любые курсы химиотерапевтического лечения.

  • Примечание: чистые светлоклеточные и чистые муцинозные карциномы яичников не подходят.
• ВСЕ ПАЦИЕНТЫ
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности (PS) 0-1
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении в соответствии с критериями RECIST v. 1.1.
• Лейкоциты >= 2500/мкл (мкл)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин > 9 г/дл (переливания разрешены, если более чем за 7 дней до зачисления)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин < верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин = < 3,0 x ВГН или прямой билирубин = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 (за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) < 2,5 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включены только в том случае, если АСТ < 5 x ВГН
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,5 х ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включены только в том случае, если АЛТ < 5 х ВГН
• Щелочной фосфат = < 2,5 х ВГН (за исключением случаев метастазирования в кости при отсутствии метастазов в печени, при которых допустимо значение 3,0 х ВГН)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл
• Пациенты должны оправиться от последствий любого предшествующего хирургического вмешательства, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии.
• Пациенты могли получать фулвестрант, если продолжительность ответа составляла более 3 мес.
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
• Все пациенты женского пола должны быть в постменопаузе или в постменопаузе во время терапии.
• Все пациенты-мужчины должны быть хирургически стерильны или согласиться воздержаться от донорства спермы и использовать как высокоэффективную контрацепцию с потенциальными партнерами-женщинами (имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали (ВМС), половое воздержание), так и барьерный метод (например, презервативы, цервикальные кольца, цервикальные презервативы, губка) во время участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата
• Должен уметь глотать таблетки

Критерий исключения:

• Пациент с симптоматическим висцеральным заболеванием или любым заболеванием, которое делает пациента непригодным для эндокринной терапии по мнению исследователя.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений до степени 1 или ниже после введения агентов более чем за 2 недели до этого.
• Пациент получал лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение 21 дня до назначения исследуемого лечения. Для классов исследуемых агентов, которые не обладают пролонгированной токсичностью, время вымывания может быть уменьшено до 14 дней по усмотрению главного исследователя.
• Пациенты могут не иметь какой-либо известной непереносимости какого-либо из задействованных агентов или установленной цитопении к ингибиторам CDK4/6, что требует изменения дозы или отсрочки введения дозы более чем на 2 недели.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ палбоциклиба, абексиностата или фулвестранта, включая арахис и сою.
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами в анамнезе (визуализация центральной нервной системы (ЦНС) не требуется перед включением в исследование, если нет клинического подозрения на поражение ЦНС)

• Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что:

  • Они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню)
  • У них нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг (подтверждено визуализацией в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата).
  • Они не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Имеют изолированные поражения, которые лечили локальной лучевой терапией.

    • Это исключение не включает лептоменингеальные метастазы, которые исключаются независимо от клинической стабильности.
• Пациент не должен ранее получать лечение ингибитором гистондеацетилазы (HDACi), за исключением низких доз дивалпроекса натрия (Депакот) или вальпроевой кислоты.
• У пациента есть какое-либо медицинское, психиатрическое или социальное заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента недопустимо высокому риску токсичности или влияет на соблюдение процедур исследования.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, неконтролируемые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)

• Пациент в настоящее время получает или получал системные терапевтические дозы кортикостероидов =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

  • Примечание. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)
• У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации.

• В настоящее время пациент получает какое-либо из следующих веществ, и его прием нельзя прекратить за 30 дней до 1-го дня цикла:

  • Сопутствующие лекарства, травяные добавки и/или фрукты (например, грейпфруты, помело, звездные фрукты, апельсины Севильи) и их соки, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4/5,
  • Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через субстраты CYP3A4/5 и CYP2D6.

• Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая инфекция
  • Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования