Abexinostat, palbociclib y fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama o ginecológico

Criterios de inclusión:

• CÁNCER DE MAMA: Los participantes deben tener cáncer de mama en estadio IV localmente avanzado o metastásico con receptor hormonal (HR)+, HER2- confirmado histológicamente. HER2- debe definirse como 0 o 1 por inmunohistoquímica, o amplificación del gen HER2 por hibridación in situ con fluorescencia (FISH), hibridación in situ cromogénica (CISH) o hibridación in situ (ISH) realizada sobre el tumor primario o la lesión metastásica (ración < 2 y copia de HER2 < 4). La positividad de la expresión del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PR) se define como más del 5% de los núcleos de células tumorales positivos por inmunohistoquímica en la muestra en la prueba

• CÁNCER DE MAMA: Los pacientes deben haber tenido una progresión de la enfermedad después del tratamiento con terapia antiestrógeno combinada con inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) después de un mínimo de al menos 3 meses de terapia en el entorno metastásico y no más de 3 meses previos. líneas de terapia sistémica para el cáncer de mama metastásico (MBC), terapia previa sin restricciones en el aumento de dosis

  • Nota: Los pacientes con cáncer de mama que no hayan sido tratados previamente con inhibidores de CDK4/6 o que no hayan tolerado dosis completas de ribociclib, palbociclib o abemaciclib anteriores no son elegibles
• CÁNCER DE ENDOMETRIO: Los pacientes deben tener cáncer de endometrio metastásico confirmado histológicamente de tipo endometrioide
• CÁNCER DE ENDOMETRIO: Los tumores deben tener expresión de RE

• CÁNCER DE ENDOMETRIO: Los pacientes deben haber recibido un máximo de una línea de terapia hormonal para el tratamiento del cáncer de endometrio y pueden haber recibido cualquier línea de tratamiento de quimioterapia.

  • Nota: Se permite la histología tumoral mixta si el componente no endometrioide es inferior al 1 %. El tumor debe ser receptor de estrógeno positivo
• CÁNCER DE OVARIO, DE LAS TROMPAS DE FALOPIO O DEL EPITELIO PERITONEAL: Los pacientes deben tener carcinoma epitelial recurrente o metastásico confirmado histológicamente de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal.
• CÁNCER DE OVARIO, DE LAS TROMPAS DE FALOPIO O DEL EPITELIO PERITONEAL: los tumores deben tener expresión de RE

• CÁNCER DE OVARIO, DE LAS TROMPAS DE FALOPIO O DEL EPITELIO PERITONEAL: Los pacientes deben haber recibido un máximo de una línea de terapia hormonal para el tratamiento del cáncer de ovario y pueden haber recibido cualquier línea de tratamiento de quimioterapia.

  • Nota: los carcinomas de ovario puros de células claras y mucinosos puros no son elegibles
• TODOS LOS PACIENTES
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión de acuerdo con los criterios RECIST v. 1.1
• Leucocitos >= 2500/microlitro (mcL)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dl (se permiten transfusiones si son más de 7 días antes de la inscripción)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total <límite superior de la normalidad (ULN) excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es =< 3,0 x ULN o bilirrubina directa =< 1,5 x ULN
• Índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Aspartato transaminasa (AST) < 2,5 x ULN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la AST es < 5 x ULN
• Alanina transaminasa (ALT) < 2,5 x ULN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si la ALT es < 5 x ULN
• Fosfato alcalino = < 2,5 x ULN (a menos que haya metástasis ósea en ausencia de metástasis hepática, en la que 3,0 x ULN sería aceptable)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl
• Los pacientes deben recuperarse de los efectos de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia antineoplásica.
• Los pacientes pueden haber recibido fulvestrant si la duración de la respuesta fue de más de 3 meses
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
• Todas las pacientes deben ser posmenopáusicas o volverse posmenopáusicas durante la terapia.
• Todos los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o aceptar abstenerse de la donación de esperma y usar ambos, un anticonceptivo altamente efectivo con posibles parejas femeninas fértiles (implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algún dispositivo intrauterino (DIU), abstinencia sexual) y un método de barrera (p. ej., preservativos, anillos cervicales, preservativos cervicales, esponja) durante la participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• Debe poder tragar pastillas.

Criterio de exclusión:

• Paciente con enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina según el mejor criterio del investigador.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de un evento adverso de grado 1 o menos de agentes administrados más de 2 semanas antes
• El paciente ha recibido tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 21 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio. Para las clases de agentes en investigación que no se sabe que tienen toxicidades prolongadas, el tiempo de lavado puede reducirse a 14 días a discreción del investigador principal.
• Es posible que los pacientes no tengan intolerancia conocida a ninguno de los agentes involucrados o citopenias establecidas a los inhibidores de CDK4/6 que requieran modificaciones de dosis o retrasos de dosis de más de 2 semanas.
• Paciente con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de palbociclib, abexinostat o fulvestrant, incluidos el cacahuete y la soja
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomamatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa
• Paciente con antecedentes de metástasis cerebrales o leptomeníngeas no tratadas (no se requieren imágenes del sistema nervioso central (SNC) antes del ingreso al estudio a menos que exista una sospecha clínica de afectación del SNC)

• Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar, siempre que:

  • Son estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base)
  • No tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento (confirmado por imágenes dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
  • No están usando esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  • Tienen lesiones aisladas que fueron tratadas con radioterapia localizada

    • Esta excepción no incluye las metástasis leptomeníngeas, que se excluyen independientemente de la estabilidad clínica.
• El paciente no debe haber sido tratado previamente con un inhibidor de histona desacetilasa (HDACi), con la excepción de dosis bajas de divalproex sódico (Depakote) o ácido valproico
• El paciente tiene cualquier condición médica, psiquiátrica o social que, en opinión del investigador, coloca al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad o afecta el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas no controladas, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)

• El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido dosis terapéuticas sistémicas de corticosteroides = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento

  • Nota: Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)
• El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o una anomalía de la repolarización cardíaca.

• El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de las siguientes sustancias y no se puede suspender 30 días antes del ciclo 1, día 1:

  • Medicamentos concomitantes, suplementos de hierbas y/o frutas (p. toronjas, pomelos, carambolas, naranjas de Sevilla) y sus jugos que son inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4/5,
  • Medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de sustratos CYP3A4/5 y CYP2D6

• Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección descontrolada
  • Coagulación intravascular diseminada
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio