Abexinostat, Palbociclib og Fulvestrant til behandling af brystkræft eller gynækologisk cancer

Inklusionskriterier:

• BRYSTCANCER: Deltagerne skal have histologisk bekræftet hormonreceptor (HR)+, HER2- lokalt fremskreden eller metastatisk stadium IV brystkræft. HER2- bør defineres som 0 eller 1 ved immunhistokemi, eller HER2-genamplifikation ved fluorescens in situ hybridisering (FISH), kromogen in situ hybridisering (CISH) eller in situ hybridisering (ISH) udført på den primære tumor eller metastatisk læsion (ration). < 2 og HER2 kopi < 4). Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) ekspressionspositivitet er defineret som mere end 5 % af tumorcellernes kerner positive ved immunhistokemi i prøven ved testning

• BRYSTCANCER: Patienter skal have haft sygdomsprogression efter behandling med anti-østrogenterapi kombineret med Cyclin-afhængig kinase 4/6 (CDK4/6) hæmmer efter minimum 3 måneders behandling i metastaserende omgivelser og højst 3 tidligere linjer af systemisk terapi for metastatisk brystkræft (MBC), ubegrænset forudgående behandling i dosiseskalering

  • Bemærk: Patienter med brystkræft, som ikke tidligere er blevet behandlet med CDK4/6-hæmmere eller ikke har tolereret fulde doser af tidligere ribociclib eller palbociclib eller abemaciclib, er ikke kvalificerede
• ENDOMETRELCANCER: Patienter skal have histologisk bekræftet metastatisk endometriecancer af endometrioid type
• ENDOMETRIECANCER: Tumorer skal have ER-ekspression

• ENDOMETRELCANCER: Patienter skal maksimalt have modtaget én linje hormonbehandling til behandling af endometriecancer og kan have modtaget en hvilken som helst linje af kemoterapibehandling

  • Bemærk: Blandet tumorhistologi er tilladt, hvis den ikke-endometrioide komponent er mindre end 1 %. Tumor skal være østrogenreceptorpositiv
• OVARIALE, ÆGGERØRER ELLER PERITONEAL EPITELECANCER: Patienter skal have histologisk bekræftet recidiverende eller metastatisk ovarie-, æggeleder- eller peritonealt epitelcarcinom
• Kræft i æggestokkene, ÆGGERØRET ELLER PERITONEAL EPITEL: Tumorer skal have ER-ekspression

• OVARIANE, ÆGGERERNE ELLER PERITONEAL EPITELECANCER: Patienter skal have modtaget maksimalt én linje hormonbehandling til behandling af kræft i æggestokkene og kan have modtaget en hvilken som helst linje af kemoterapibehandling

  • Bemærk: rene klare celler og rene mucinøse ovariecarcinomer er ikke kvalificerede
• ALLE PATIENTER
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension i overensstemmelse med RECIST-kriterier v. 1.1
• Leukocytter >= 2.500/mikroliter (mcL)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin > 9 g/dl (transfusioner er tilladt, hvis mere end 7 dage før tilmelding)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin < øvre normalgrænse (ULN) undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er =< 3,0 x ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 x ULN
• Internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,5 (medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Aspartattransaminase (AST) < 2,5 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ASAT er < 5 x ULN
• Alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ALAT er < 5 x ULN
• Alkalisk fosfat =< 2,5 x ULN (medmindre knoglemetastaser er til stede i fravær af levermetastaser, hvor 3,0 x ULN ville være acceptabelt)
• Serum kreatinin =< 1,5 mg/dl
• Patienter skal komme sig fra virkningerne af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden antineoplastisk behandling
• Patienter kan have fået fulvestrant, hvis responsvarigheden var mere end 3 måneder
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
• Alle kvindelige patienter skal være postmenopausale eller gjort postmenopausale under behandlingen
• Alle mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller indvillige i at afholde sig fra sæddonation og bruge begge dele, en yderst effektiv prævention med fødedygtige potentielle kvindelige partnere (implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger (IUD), seksuel afholdenhed) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, cervikale ringe, cervikale kondomer, svamp) under deltagelse i undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Skal kunne sluge piller

Ekskluderingskriterier:

• Patient med symptomatisk visceral sygdom eller enhver sygdomsbyrde, der gør patienten ude af stand til at modtage endokrin behandling efter investigatorens bedste vurdering
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig fra bivirkning til grad 1 eller derunder fra midler, der blev administreret mere end 2 uger tidligere
• Patienten har modtaget behandling med et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 21 dage før administration af studiebehandlingen. For klasser af forsøgsmidler, som ikke vides at have langvarig toksicitet, kan udvaskningstiden nedsættes til 14 dage efter hovedforskerens skøn.
• Patienter har muligvis ikke nogen kendt intolerance over for nogen af ​​de involverede midler eller etablerede cytopenier over for CDK4/6-hæmmere, der kræver dosisændringer eller dosisforsinkelser på mere end 2 uger
• Patient med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i palbociclib, abexinostat eller fulvestrant, inklusive jordnødder og soja
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter studiestart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet, basal- eller planocellulært hudkarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft
• Patient, som har en historie med ubehandlede hjerne- eller leptomeningeale metastaser (billeddannelse af centralnervesystemet (CNS) er ikke påkrævet før studiestart, medmindre der er en klinisk mistanke om CNS-involvering)

• Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat:

  • De er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline)
  • De har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser (bekræftet ved billeddiagnostik inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
  • De bruger ikke steroider i mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

  • Har isolerede læsioner, der blev behandlet med lokaliseret strålebehandling

    • Denne undtagelse omfatter ikke leptomeningeale metastaser, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Patienten må ikke tidligere have været behandlet med histondeacetylasehæmmer (HDACi), med undtagelse af lav dosis divalproexnatrium (Depakote) eller valproinsyre
• Patienten har en hvilken som helst medicinsk, psykiatrisk eller social tilstand, som efter investigatorens mening placerer patienten i en uacceptabel høj risiko for toksicitet eller påvirker overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ukontrollerede ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion) væsentligt.

• Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske terapeutiske doser af kortikosteroider =< 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller er ikke helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling

  • Bemærk: Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)
• Patienten har kendt klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet

• Patienten får i øjeblikket et af følgende stoffer og kan ikke seponeres 30 dage før cyklus 1 dag 1:

  • Samtidig medicin, naturlægemidler og/eller frugter (f. grapefrugt, pummeloer, stjernefrugt, Sevilla-appelsiner) og deres juice, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5,
  • Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5- og CYP2D6-substrater

• Har ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret infektion
  • Dissemineret intravaskulær koagulation
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav