Imunoterapia com células dendríticas carregadas com lisado de tumor autólogo em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado (DENDR1)
Ensaio clínico de fase I de imunoterapia com células dendríticas carregadas de lisado de tumor autólogo em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado (DENDR1)
Justificativa do estudo: O tratamento para GBM atualmente consiste na ressecção cirúrgica da massa tumoral seguida de rádio e quimioterapia ((1) Stupp et al., 2005). No entanto, o prognóstico geral ainda permanece sombrio, a recorrência é universal e os pacientes com GBM recorrente claramente precisam de terapias inovadoras. A imunoterapia com células dendríticas (DC) pode representar um tratamento específico de tumor de longo prazo bem tolerado para matar todas as células tumorais (residuais) que se infiltram nas áreas adjacentes do cérebro. Investigações pré-clínicas para o desenvolvimento de vacinas terapêuticas contra gliomas de alto grau, com base no uso de DC carregadas com uma mistura de tumor derivado de glioma, foram realizadas em modelos de ratos e camundongos, mostrando a capacidade de gerar um glioma específico resposta imune. DC maduras carregadas com lisado de tumor autólogo também foram usadas para o tratamento de pacientes com tumores cerebrais malignos recorrentes; nenhum evento adverso importante foi registrado. Os resultados sobre o uso de imunoterapia para pacientes com GBM são animadores, mas mais estudos são necessários para descobrir a combinação mais eficaz e segura de imunoterapia com rádio e quimioterapia após a exérese da massa tumoral.
Objetivo do estudo. O objetivo principal do estudo é avaliar a tolerabilidade do tratamento e obter informações preliminares sobre a eficácia. O objetivo secundário é avaliar o efeito do tratamento na resposta imune. O objetivo adicional é identificar uma possível correlação entre o estado de metilação do promotor MGMT e a resposta do tumor ao tratamento.
Um projeto Simon de dois estágios ((2)Simon, 1989) será considerado para o estudo. Assumindo como medida de resultado a porcentagem de pacientes PFS12 e de interesse clínico um aumento para 42% (P1) da taxa de controle histórico de 27% (P0) ((1)Stupp et al., 2005), a hipótese alternativa será rejeitada no final do primeiro estágio se a taxa de PFS12 for menor que 8/24 pacientes tratados (teste exato de Fisher). Na segunda fase, serão inscritos até 76 pacientes no total. A hipótese nula será rejeitada (a=0,05, b=0,2) se pelo menos 27 indivíduos em 76 estiverem vivos e sem progressão 12 meses após o início do tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Milano
-
Milan, Milano, Itália, 20133
- UOC Neuro-oncologia Molecolare
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥18 anos e ≤70 anos.
- Status de desempenho pós-operatório de Karnofsky ≥70.
- Primeiro diagnóstico de GBM (astrocitoma grau IV da Organização Mundial da Saúde [OMS]).
- Diagnóstico confirmado pela histopatologia de referência.
- Volume tumoral residual após ressecção <10 cc, confirmado por avaliação de ressonância magnética pós-operatória
- Ressecção total ou subtotal da massa tumoral, confirmada pela avaliação do neurocirurgião e pela avaliação radiológica pós-operatória.
- Quantidade de tecido não necrótico para preparação de lisado e carregamento de DC ≥1 gr, armazenado a -80°C.
- Dose diária de corticosteróides ≤4 mg durante os 2 dias anteriores à leucaférese.
- Indicação clínica para radioquimioterapia de acordo com o protocolo Stupp (Stupp et al., 2005).
- Expectativa de vida > 3 meses.
- Consentimento informado
Critério de exclusão:
- Gravidez.
- Participação em outros estudos clínicos com drogas experimentais simultaneamente ou dentro de 1 mês antes da entrada neste estudo.
- Presença de infecção aguda que requer tratamento ativo.
- Tratamento obrigatório com corticosteróides ou salicilatos em dose anti-inflamatória.
- Presença de difusão subependimária do tumor.
- Presença de lesões multifocais de GBM.
- Hematologia: leucócitos < 3.000/μl, linfócitos < 500/μl, neutrófilos < 1.000/μl, hemoglobina <9 g/100 ml, trombócitos < 100.000/μl um ou dois dias antes da leucaférese.
- Deficiência imunológica documentada.
- Doença autoimune documentada.
- Sorologia positiva para HIV, antígeno HBs, HCV, TPHA.
- Alergias a qualquer componente da vacina DC.
- Intolerância conhecida ao TMZ.
- Outra malignidade ativa.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Imunoterapia
DC autóloga carregada com um lisado de tumor autólogo, a fim de estimular a resposta imune do paciente.
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Logo após a ressecção cirúrgica do tumor, será realizada a leucaférese. Pelo menos 5x109 PBMC devem ser coletados por leucaferese, de modo a tornar viável todo o esquema de imunoterapia. A imunoterapia seguirá a radioquimioterapia e compreenderá 4 vacinações a cada duas semanas (injeções I, II, III, IV), mais 2 vacinações mensais (injeções V, VI) e uma vacinação final (injeção VII) 2 meses após a sexta. As injeções I, V, VI e VII conterão 10 milhões de DC carregadas com lisado tumoral, enquanto as demais serão de apenas 5 milhões de células. Em correspondência com a terceira injeção de vacina (semana 13), o mTMZ será iniciado. As doses da vacina serão injetadas no antebraço do paciente. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes com sobrevida livre de progressão
Prazo: PFS12 é definido como a porcentagem de participantes com PFS em 12 meses a partir da data da cirurgia para tumor recém-diagnosticado até a primeira data de doença progressiva objetivamente determinada com base nos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO).
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PFS12 é definido como a porcentagem de participantes com PFS em 12 meses a partir da data da cirurgia para tumor recém-diagnosticado até a primeira data de doença progressiva objetivamente determinada com base nos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO) ((3)Wen et al JCO 2010) ou morte por qualquer causa.
Supõe-se que o PFS segue uma distribuição exponencial.
Estimativa usando análise de Kaplan-Meier.
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PFS12 é definido como a porcentagem de participantes com PFS em 12 meses a partir da data da cirurgia para tumor recém-diagnosticado até a primeira data de doença progressiva objetivamente determinada com base nos critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento
Prazo: A tolerabilidade será monitorada durante a conclusão do estudo: durante o tratamento ativo, pelo menos nos pontos de tempo de vacinação e, posteriormente, em média 2 meses
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A tolerabilidade será avaliada usando CTCAE versão 3.0 e registrando a incidência, gravidade e tipo de eventos adversos.
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A tolerabilidade será monitorada durante a conclusão do estudo: durante o tratamento ativo, pelo menos nos pontos de tempo de vacinação e, posteriormente, em média 2 meses
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Avaliação do efeito do tratamento na resposta imune
Prazo: linha de base (leucaférese)/ a cada vacina DC/a cada 2 meses (desde o final da vacina DC)/ até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano.
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A resposta imune será monitorada durante a conclusão do estudo: durante o tratamento ativo, pelo menos nos pontos de tempo de vacinação e, posteriormente, em média 2 meses
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linha de base (leucaférese)/ a cada vacina DC/a cada 2 meses (desde o final da vacina DC)/ até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano.
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Colaboradores e Investigadores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- DENDR1
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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