Um Estudo de Fase II de Balstilimabe Independentemente ou em Combinação com Zalifrelimabe em Câncer Cervical Avançado

Critério de inclusão:

• Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito.

• Diagnóstico:

  1. Ter um carcinoma de células escamosas do colo do útero confirmado histológica ou citologicamente, localmente avançado, inoperável e/ou metastático, carcinoma de células escamosas do colo do útero ou adenocarcinoma do colo do útero. Nota: Um laudo patológico confirmado por histologia ou citologia do tumor primário é necessário para o diagnóstico definitivo. Os seguintes tumores cervicais não são elegíveis para inclusão: adenocarcinoma de desvio mínimo, adenocarcinoma endocervical do tipo gástrico, adenocarcinoma de células claras do colo do útero, carcinoma neuroendócrino do colo do útero e adenocarcinoma mesonéfrico.

  2. Pacientes com câncer cervical recorrente/metastático que receberam pelo menos 1 terapia sistêmica à base de platina (excluindo quimioterapia radiossensibilizante) (com ou sem bevacizumabe) e apresentaram recorrência ou progressão do câncer cervical ou eram intoleráveis ​​à toxicidade da quimioterapia durante ou após a terapia sistêmica e foram incapazes de receber radioterapia ou cirurgia radical novamente. Observação (definição de falha ou intolerabilidade da quimioterapia de primeira linha à base de platina):

     1. Pacientes com câncer cervical recorrente ou metastático que apresentaram progressão da doença durante o regime à base de platina ou apresentaram progressão da doença após receber ≥4 ciclos de regime eficaz à base de platina (resposta completa/doença progressiva/doença estável) ou eram intoleráveis ​​à toxicidade causada por platina durante/após regime à base de platina e não eram adequados para regime contínuo à base de platina.

        Ou

     2. Pacientes com câncer do colo do útero que progrediram ou recaíram durante a quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante com esquema baseado em platina (≥4 ciclos se o regime baseado em platina for eficaz) ou dentro de 6 meses após o final do tratamento, são considerados como tendo falhado a platina de primeira linha baseada em quimioterapia.
  3. Ligante de morte programado 1 (PD-L1) positivo (pontuação positiva combinada ≥1).
• Ter pelo menos 1 lesão mensurável em imagem baseada em RECIST 1.1. Lesões mensuráveis ​​não deveriam ter sido tratadas com tratamento tópico, como radioterapia. Se a única lesão mensurável tiver sido tratada com tratamento tópico anterior (radioterapia, ablação, intervenção vascular, etc.), é necessário confirmar que a lesão progrediu, caso contrário, será registrada como lesão não-alvo.
• Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

• Ter função orgânica satisfatória, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

  1. Medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos >1,5 × 10^9/litro (L), contagem de plaquetas >100 × 10^9/L e hemoglobina >8 gramas (g)/decilitro (80 g/decilitro) (sem transfusões de sangue ou hemocomponente dentro de 2 semanas após o teste);
  2. Fígado: nível sérico de bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN, nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN (TBIL ≤1,5 ​​× LSN, AST ≤ 5 × LSN, ALT ≤5 × LSN em caso de presença de metástases hepáticas);
  3. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN; ou depuração de creatinina endógena ≥50 mililitros/minuto para creatinina sérica >1,5 × LSN;
  4. Função de coagulação elegível, definida como Razão Normalizada Internacional e tempo de protrombina ≤1,5 ​​x limite superior normal institucional (IULN); e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​x IULN.
• Sem história de outras malignidades dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto para carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga e carcinoma espinocelular da pele.
• O paciente deve fornecer uma quantidade adequada de amostras elegíveis de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina, preferencialmente de uma biópsia de foco tumoral recente, ou amostras de tecido tumoral coletadas no momento ou após o diagnóstico de tumores avançados ou metastáticos do local que não foi previamente tratado com radiação. Se o tecido tumoral não estiver disponível, uma biópsia do tumor é necessária.
• Pacientes do sexo feminino com ou sem potencial para engravidar, para o primeiro, o teste de gravidez sérico deve ser negativo no momento da triagem (teste de gravidez sérico é preferível dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento experimental, caso contrário, teste de gravidez de urina é aceitável se sérico teste de gravidez não está disponível). Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar são definidas da seguinte forma (por outras razões que não medicamentosas): ≥45 anos de idade e menopausa por mais de 1 ano; pós histerectomia, pós ooforectomia ou pós laqueadura.
• Mulheres com possibilidade de gravidez devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência ou contracepção de barreira combinada com espermicida) durante todo o estudo e continuar a contracepção por 12 meses após o término do tratamento.
• Está disposto e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um período de washout inadequado antes da primeira dose do medicamento do estudo definido como: recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia biológica dentro de 3 semanas antes da primeira dose; recebeu radioterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose; experimentou grandes procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
• Recebeu terapia anterior com qualquer proteína coestimuladora de células T direcionadas a drogas/anticorpos (pontos de controle imunológico), incluindo, entre outros, PD-1, PD-L1, CTLA-4, gene de ativação de linfócitos 3, vacinas terapêuticas, etc. .
• Não se recuperaram da toxicidade de sua última terapia antineoplásica sistêmica para grau 1 ou inferior, conforme definido pelo National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0 antes da primeira dose do estudo. Nota: Pacientes com neuropatia sensorial ou grau de alopecia ≤2 são elegíveis.
• Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).
• Tem reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais totalmente humanos (NCI-CTCAE 5.0 Grau ≥3).
• Recebeu tratamento com fator estimulante hematopoiético dentro de 14 dias (≤14 dias) antes da primeira dose do medicamento do estudo, como fator estimulante de colônia de granulócitos, eritropoetina, etc.
• Tumores do sistema nervoso central, metástases cerebrais ou metástases meníngeas são encontrados antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Os pacientes com metástases cerebrais são elegíveis para o estudo quando atenderem aos seguintes requisitos: metástases cerebrais comprovadamente estáveis ​​(os pacientes devem fornecer a imagem da cabeça mais recente antes da primeira dose, com imagem da cabeça anterior com pelo menos 4 semanas de intervalo, para o investigador determinar se as metástases cerebrais são estáveis ​​comparando os resultados dos dois exames); quaisquer sintomas neurológicos resultantes de metástases cerebrais ou seu tratamento devem ter sido resolvidos ou ser mantidos em um grau mínimo e os sintomas podem ser clinicamente determinados como sequelas da lesão tratada; as metástases cerebrais tratadas com esteroides não devem ser tratadas com esteroides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de imunossupressão sistêmica dentro de 7 dias (≤ 7 dias) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Nota: A combinação com corticosteroides para o tratamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico e o uso profilático de medicamentos anti-alérgicos anticontras são permitidos durante o período do estudo; pacientes que necessitam de terapia diária de reposição de corticosteroides, por exemplo, doses diárias de 5 a 7,5 miligramas de prednisona ou doses equivalentes de hidrocortisona e terapia com esteroides (somente via tópica, intraocular, inalatória intranasal) podem ser incluídos neste estudo. Nota: Pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, psoríase, hipotireoidismo ou doença hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica nos últimos 2 anos ou história de doença autoimune ou síndrome que requer esteroides/medicamentos imunossupressores sistêmicos, por exemplo, hipofisite, colite, hepatite, nefrite, etc. Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência renal ou hipofisária) não é considerada terapia imunossupressora sistêmica. Nota: Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, hipo ou hipertireoidismo que não requerem terapia imunossupressora são elegíveis para o estudo.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• História de doença pulmonar intersticial ou história de pneumonia que exigiu corticosteroides orais ou intravenosos.
• Sintomas de uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa.
• Anticorpo positivo do vírus da imunodeficiência humana ou anticorpo positivo para espiroqueta da sífilis e resultado positivo do teste de título de anticorpo para espiroqueta da sífilis (ou seja, infecção ativa por sífilis).
• Presença de hepatite B ativa, hepatite C ou tuberculose. As hepatites B e C ativas são definidas da seguinte forma: hepatite B ativa, positiva para o antígeno de superfície da hepatite B com o resultado da quantificação do ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B maior que o LSN; hepatite C ativa, positivo para anticorpo de hepatite C com o resultado da quantificação do ácido ribonucleico do vírus da hepatite C maior que o LSN.
• Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa). Nota: Os seguintes casos são observados 6 meses antes da primeira dose: doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV ou bloqueio cardíaco conforme definido pela New York Heart Association); trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; infarto do miocárdio; arritmias graves ou instáveis ​​ou angina pectoris; intervenção coronária percutânea, síndromes coronárias agudas, revascularização do miocárdio; acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, embolia cerebral.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem doença mental conhecida que interferiria no cumprimento dos requisitos do julgamento.
• Tem um histórico de abuso de substâncias, alcoolismo ou outros vícios.
• Incapacidade legal ou limitação legal da capacidade.