Indução de quimioimunoterapia seguida de hiporradioterapia em LA-NSCLC (CHIC) (CHIC)

Critério de inclusão:

• Ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito e entender e concordar em seguir os requisitos da pesquisa e o cronograma de avaliação.
• Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida > 12 semanas
• NSCLC documentado histologicamente ou citologicamente, em localmente avançado (Estágio IIB-III-v.8 IASLC), sem mutações EGFR conhecidas, ou rearranjos ALK e ROS1
• Pacientes não elegíveis para cirurgia

• Critérios principais para hipoRT:

  • A massa extranodal residual tem menos de 7 cm de diâmetro na tomografia computadorizada (TC) no final da imunoquimioterapia de indução.
  • O comprimento longitudinal da sobreposição* do PTV-esôfago é inferior a 3 cm（*A distância PTV-esôfago inferior a 0,5 cm é considerada sobreposição）.
  • A sobreposição transversal PTV-esôfago é inferior a um terço da área transversal do lúmen esofágico. Se exceder um terço, o comprimento longitudinal da sobreposição deve ser inferior a 1 cm.
  • Restrição de dose pulmonar: Dose pulmonar média≤14Gy.

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (100000/mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior da normalidade institucional.
  • Função renal adequada definida como níveis normais de creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada (de acordo com Cockroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas).

Fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976):

Homens: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL) Mulheres: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL).

• As mulheres em idade reprodutiva devem fazer o teste de gravidez de urina ou soro, cujo resultado deve ser negativo em ≤ 72 horas antes do tratamento. Para mulheres que concordaram com a contracepção desde o início da administração do medicamento experimental até 5 meses após a última dose do medicamento experimental. Para homens que concordaram com a contracepção desde o início da administração do medicamento experimental até 7 meses após a última dose do medicamento experimental.
• Paciente disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Radioterapia anterior no tórax (antes da inclusão), incluindo radioterapia para câncer de mama
• Histologia mista de células pequenas e não pequenas do câncer de pulmão
• Pacientes com desnutrição grave, com índice de massa corporal menor que 18,5kg/m2, ou escore PG-SGA ≥9
• Qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (como segue, mas não limitado a: pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite autoimune, pituitrite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, disfunção tireoidiana); Indivíduos com vitiligo ou que tiveram remissão completa da asma infantil sem qualquer intervenção após a idade adulta podem ser incluídos; Asma que requer intervenção médica com broncodilatadores não foi incluída.
• Tem radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, cirurgia, terapia alvo molecular ou imunoterapia anteriores para esta malignidade ou para qualquer outra malignidade anterior;
• Qualquer condição que exija corticoterapia sistêmica (prednisona em dose superior a 10 mg/dia ou dose equivalente de drogas similares) ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores ao tratamento. （Excluindo os seguintes regimes de esteroides：Corticosteroides locais, oftálmicos, intra-articulares, nasais e inalatórios com absorção sistêmica mínima；Uso profilático de curto prazo (≤ 7 dias) de corticosteroides (por exemplo, prevenção de alergia a meios de contraste) ou para o tratamento de distúrbios não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos)
• A injeção de vacina viva foi recebida em ≤ 4 semanas antes do tratamento
• Uma história de imunodeficiência, incluindo infecção por HIV, outra imunodeficiência adquirida ou congênita, ou uma história de implantação de órgão ou medula óssea que necessite de medicamentos imunossupressores.
• Existem sintomas clínicos ou doenças do coração que não estão bem controladas, tais como: 1). insuficiência cardíaca acima do grau 2 pelos Critérios da NYHA; 2). angina de peito instável; 3). infarto do miocárdio ocorreu dentro de 1 ano; 4). Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas requerem tratamento ou intervenção;
• Tem infecções graves（CTCAE>2 grau）dentro de 4 semanas antes do tratamento; imagem torácica basal indicando pneumonia ativa ou outra situação infecciosa que necessite de tratamento antibiótico oral ou intravenoso (excluindo medicação profilática para antibióticos).
• História de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doença não controlada, incluindo fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc.
• Tem tuberculose pulmonar ativa detectada por tomografia computadorizada; ou tem tuberculose pulmonar ativa há menos de 1 ano antes da inclusão; ou tem tuberculose pulmonar ativa, mas sem tratamento padrão mais de 1 ano antes da inclusão;
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, úlcera péptica ativa ou gastrite, diáteses hemorrágicas ativas, infecção contínua ou ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica (resultado positivo para antígeno de superfície HBV (HBsAg)) , hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeria a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito. [Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV].
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
• Alergia conhecida ou hipersensibilidade à radioterapia.

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por ex. câncer de colo de útero in situ
  • Câncer de bexiga superficial sem evidência de doença
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.