Um estudo de janela de oportunidade de Giredestrant +/- Triptorrelina vs. Anastrozol + Triptorrelina em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama precoce ER-positivo/HER2-negativo (PREcoopERA)

Critério de inclusão:

• Mulheres na pré-menopausa com idade ≥18 anos, estado de pré-menopausa definido como:

Estradiol (E2) na faixa pré-menopáusica (de acordo com os parâmetros da instituição) ou A paciente menstruou regularmente durante os 6 meses anteriores à triagem e não usou nenhuma forma de contracepção hormonal ou qualquer outro tratamento hormonal durante esse período.

• Carcinoma de mama invasivo operável, histologicamente confirmado.
• Elegível para cirurgia conservadora de mama inicial ou mastectomia inicial: estágio I, estágio II ou estágio operável III (exclui T4) (AJCC Cancer Staging Manual 8ª edição 2017).46 O tamanho do tumor deve ser ≥1,0 ​​cm Tumores multicêntricos e multifocais e cânceres de mama bilaterais são permitidos, mas os investigadores devem garantir que os mesmos focos tumorais sejam biopsiados antes e depois do tratamento (por exemplo, por meio de recorte dos focos tumorais biopsiados).
• Tumor positivo para receptor de estrogênio (ER) documentado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP (Allison et al. 2020),47 avaliado localmente e definido como ≥1% de células tumorais com coloração positiva.
• Tumor negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) documentado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2018 (Wolff et al. 2018)48, conforme determinado por avaliação local.
• Ki 67 ≥10% na biópsia diagnóstica conforme determinado por avaliação local.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
• Frequência cardíaca em repouso ≥40 bpm.
• Estado hematológico normal
• Função renal normal
• Função hepática normal
• INR <1,5× LSN e PTT <1,5x LSN Exceto para pacientes recebendo terapia de anticoagulação. Para pacientes que recebem varfarina, é necessário um INR estável entre 2 e 3. Para pacientes recebendo heparina, é necessário PTT entre 1,5 e 2,5 x LSN (ou valor antes do paciente iniciar o tratamento com heparina).

Se a terapia de anticoagulação for necessária para uma válvula cardíaca protética, INR estável entre 2,5 e 3,5 é permitido.

• Teste de gravidez beta HCG sérico ou urinário negativo dentro de 5 semanas antes da randomização.

O teste de gravidez será repetido no dia 1, antes da primeira dose do tratamento WOO.

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de tratamento e por 10 dias após a última dose.

• O Consentimento Informado (CI) por escrito deve ser assinado e datado pelo paciente e pelo Investigador antes da randomização.
• O paciente foi informado e concorda com a transferência e manuseio de dados, de acordo com as diretrizes nacionais de proteção de dados.
• O paciente concorda com o envio do tumor (biópsia central de diagnóstico pré-tratamento e re-biópsia pós-tratamento) e amostras de sangue para revisão patológica central (RCP) e para estudos translacionais como parte deste protocolo.

Critério de exclusão:

• Câncer de mama em estágio IV (metastático).
• Câncer de mama inflamatório (cT4d).
• Tratamento prévio sistêmico ou local para o câncer primário de mama atualmente sob investigação.
• Recebeu qualquer análogo de GnRH/LHRH dentro de 12 meses antes da randomização
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da randomização.
• História clinicamente significativa conhecida de doença hepática consistente com Child-Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.
• História de diátese hemorrágica documentada, coagulopatia ou tromboembolismo.
• Doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

História ou presença de bradicardia sintomática ou frequência cardíaca em repouso < 50 bpm na triagem. Pacientes em dose estável de um betabloqueador ou antagonista do canal de cálcio para condições basais pré-existentes (por exemplo, hipertensão) podem ser permitidos se a frequência cardíaca em repouso for ≥50 bpm.

História de angina pectoris, pericardite sintomática, infarto do miocárdio ou qualquer arritmia cardíaca (por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução) dentro de 12 meses antes da entrada no estudo História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (New York Heart Association Classe II- IV) ou cardiomiopatia Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla ou ecocardiograma Intervalo QT corrigido pelo uso da fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms com base no valor médio de ECGs triplicados, história de síndrome de QT longo ou curto , síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QT corrigido ou torsades de pointes História ou presença de um ECG anormal clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, doença sinusal síndrome ou evidência de infarto do miocárdio prévio

• História de arritmias ventriculares ou fatores de risco para arritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda grave, hipertrofia ventricular esquerda), doença cardíaca coronária (sintomática ou com isquemia demonstrada por testes diagnósticos), anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) ou história familiar de síndrome do QT longo.
• Tratamento atual com medicamentos que são bem conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas de eliminação da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
• Problemas conhecidos com a ingestão de medicamentos orais.
• Doença inflamatória intestinal ativa ou diarreia crônica, síndrome do intestino curto ou cirurgia gastrointestinal superior importante, incluindo ressecção gástrica.
• Infecção grave que requer antibióticos orais ou IV, ou outra infecção clinicamente significativa dentro de 14 dias antes da triagem.
• Qualquer tumor ativo de histologia não relacionada ao câncer de mama.
• Mulheres grávidas ou em período de lactação.
• Qualquer doença concomitante ou condição médica séria ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeçam a participação segura do paciente e a conclusão do estudo.
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Contra-indicações ou hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou excipientes.
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes do início esperado do tratamento experimental.