Selumetinibe para prevenção do crescimento de neurofibroma plexiforme em NF tipo 1 (NF114)

PARTE 1:

Critério de inclusão:

1. Idade: > 1 (>12 meses) e ≤8 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
2. Diagnóstico: Participantes com diagnóstico de NF1 com base nos critérios de consenso revisados ​​de 2021 [52] e
3. Nenhum PN conhecido (antes da inscrição na Parte 1). Os participantes para os quais há suspeita clínica de NP (por exemplo, assimetria facial sutil ou grande área hiperpigmentada sobrejacente) podem ser incluídos no estudo após discussão com o Diretor do Estudo, desde que não tenham feito anteriormente uma ressonância magnética da região em questão e caso contrário, são assintomáticos.
4. Exame físico em sua instituição dentro de 1 ano antes do consentimento.
5. O consentimento informado por escrito deve ser obtido dos responsáveis ​​legais de todos os participantes com menos de 18 anos de idade.

Critério de exclusão:

1. Presença de NP sintomática conhecida, com ou sem ressonância magnética prévia.
2. Pacientes que já realizaram ressonância magnética de corpo inteiro (RMCI) são excluídos do estudo. No entanto, os pacientes que fizeram ressonância magnética regional(ões) para uma indicação diferente de PN e não tiveram um PN identificado em ressonância magnética anterior ainda podem ser elegíveis para o estudo.
3. Incapacidade de realizar ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética seguindo o protocolo de ressonância magnética.
4. Tratamento prévio com selumetinib ou outro inibidor específico de MEK1/2.
5. Evidência de uma via óptica ou outro glioma de baixo grau, glioma de alto grau, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer/tumor que requer tratamento com quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia.
6. Radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal direcionada a um tumor, imunoterapia ou terapia biológica em andamento.
7. Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo.

PARTE 2:

Critério de inclusão:

1. Inscrito na Parte 1 deste estudo e completou WBMRI inicial dentro de 6 semanas após a inscrição planejada na Parte 2.

2. Uma PN mensurável (≥3 mL) em um local de alto risco, conforme definido abaixo (isso deve ser confirmado pelo Presidente do Estudo ou por um membro do Comitê de Estudo antes da inscrição na Parte 2).

   • Na cabeça ou pescoço (com exceção de lesões isoladas do couro cabeludo) OU
   • Dentro do plexo braquial ou lombossacro OU

   • Adjacente a estrutura(s) de alto risco, definidas como:

     1. Vaso sanguíneo principal ("nomeado") OU
     2. Via aérea principal ("nomeada") OU
     3. víscera oca OU
     4. Medula espinhal e forames OU
     5. Órgãos vitais (incluindo coração, pulmões, fígado, baço, etc.)
3. Área de superfície corporal (ASC): ASC ≥ 0,55 m2 [dependendo da disponibilidade da formulação de grânulos].
4. Status de desempenho: desempenho Lansky ≥70%. Os participantes que estão presos à cadeira de rodas devido a paralisia ou imobilidade secundária a uma manifestação de NF1 não relacionada à NP (como pseudartrose tibial ou escoliose grave) devem ser considerados ambulatórios quando estiverem na cadeira de rodas.
5. Capaz de engolir cápsulas inteiras [Aguardando disponibilidade da formulação de grânulos].
6. Função Hematológica: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1200/µL, hemoglobina ≥9g/dL e plaquetas ≥100.000/µL (sem transfusões).
7. Função Hepática: Bilirrubina dentro de 1,5 x o limite superior do normal para a idade, com exceção daqueles com síndrome de Gilbert, e AST/ALT dentro de ≤ 3 x limite superior do normal.

8. Função renal: depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo ≥60ml/min/1,73 m2 ou creatinina sérica normal com base na idade, descrita na tabela abaixo.

   Idade (anos) Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 a ≤10 1,0 >10 a ≤15 1,2 >15 1,5

9. Função Cardíaca:

   1. Fração de ejeção normal (ECO ou ressonância magnética cardíaca) ≥ 53% (ou o normal institucional; se for fornecido um intervalo, será usado o valor superior do intervalo).
   2. EKG com QTC ou QTcF ≤450 mseg.

10. Pressão Arterial Adequada definida como:

    Pressão arterial (PA) ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo. A pressão arterial adequada pode ser alcançada com medicamentos para tratamento da hipertensão. Os participantes devem estar em regime anti-hipertensivo estável por pelo menos 30 dias antes da entrada no estudo.

11. Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição solar for prevista.
12. Disponibilidade para evitar a ingestão de toranja e laranjas de Sevilha (bem como outros produtos que contenham essas frutas, por exemplo, suco de toranja ou marmelada) durante o estudo, pois podem afetar o metabolismo do selumetinibe.

Critério de exclusão:

1. Evidência de uma via óptica ou outro glioma de baixo grau, glioma de alto grau, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer/tumor que requer tratamento com quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia.
2. Radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou terapia biológica em andamento direcionada a um tumor.
3. Prótese, implante ortopédico ou aparelho dentário que possa interferir na análise volumétrica do PN alvo na ressonância magnética.
4. Uso de um agente investigacional nos últimos 30 dias.
5. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) será excluída.
6. Participantes que, na opinião do investigador, podem não conseguir cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
7. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
8. Suplementação com vitamina E superior a 100% da dose diária recomendada. Qualquer multivitamínico contendo vitamina E deve ser interrompido antes do início da terapia.
9. Participantes que não atingiram pressão arterial adequada apesar da terapia anti-hipertensiva para controle da pressão arterial.

10. Condições cardíacas:

    1. Doença coronariana hereditária conhecida
    2. Insuficiência cardíaca sintomática (classe II-IV da NYHA, cardiomiopatia anterior ou atual, ou doença cardíaca valvular grave)
    3. Cardiomiopatia anterior ou atual
    4. Doença cardíaca valvular grave
    5. História de fibrilação atrial

11. Condições oftalmológicas:

    1. História atual ou passada de retinopatia serosa central ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED).
    2. História atual ou passada de oclusão da veia retiniana.
    3. História da radioterapia que incluiu a órbita no campo de tratamento.
    4. Pressão intraocular (PIO) conhecida > 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Os participantes com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não tenham visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não sintam dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o Diretor do Estudo.
    5. Os participantes com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico devem ser discutidos com o Presidente do Estudo para potencial elegibilidade.
    6. Achados oftalmológicos secundários ao glioma da via óptica de longa data (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins do estudo.
12. Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinib ou a qualquer excipiente do selumetinib ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib.
13. Cirurgia de grande porte recente no mínimo 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
14. Qualquer toxicidade crônica não resolvida com grau CTCAE ≥ 2 de terapia anterior, exceto alopecia.
15. Receber suplementos de ervas ou medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados das enzimas do citocromo P450 (CYP)2C19 e CYP3A4 ou fluconazol, a menos que tais produtos possam ser descontinuados com segurança pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeira dose da medicação do estudo.

PARTE 3:

Critério de inclusão:

1. Inscrito na Parte 2 deste estudo e teve crescimento de NP >20% OU desenvolvimento de sintoma(s) relacionado(s) a PN durante a parte de observação da Parte 2 (incluindo os primeiros 2 anos para o braço de observação OU durante o primeiro ano de observação após tratamento com selumetinib ).
2. Área de superfície corporal (ASC): ASC ≥ 0,55 m2 [dependendo da disponibilidade da formulação de grânulos].
3. Status de desempenho: desempenho Lansky ≥70%. Os participantes que estão presos à cadeira de rodas devido a paralisia ou imobilidade secundária a uma manifestação de NF1 não relacionada à NP (como pseudartrose tibial ou escoliose grave) devem ser considerados ambulatórios quando estiverem na cadeira de rodas.
4. Capaz de engolir cápsulas inteiras [Aguardando disponibilidade da formulação de grânulos].
5. Função Hematológica: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1200/µL, hemoglobina ≥9g/dL e plaquetas ≥100.000/µL (sem transfusões).
6. Função Hepática: Bilirrubina dentro de 1,5 x o limite superior do normal para a idade, com exceção daqueles com síndrome de Gilbert, e AST/ALT dentro de ≤ 3 x limite superior do normal.

7. Função renal: depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo ≥60mL/min/1,73 m2 ou creatinina sérica normal com base na idade, descrita na tabela abaixo.

   Idade (anos) Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 a ≤10 1,0 >10 a ≤15 1,2 >15 1,5

8. Função Cardíaca:

   1. Fração de ejeção normal (ECO ou ressonância magnética cardíaca) ≥ 53% (ou o normal institucional; se for fornecido um intervalo, será usado o valor superior do intervalo).
   2. EKG com QTC ou QTcF ≤450 mseg.

9. Pressão Arterial Adequada definida como:

   Pressão arterial (PA) ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo. A pressão arterial adequada pode ser alcançada com medicamentos para tratamento da hipertensão. Os participantes devem estar em regime anti-hipertensivo estável por pelo menos 30 dias antes da entrada no estudo.

10. Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição solar for prevista.
11. Disponibilidade para evitar a ingestão de toranja e laranjas de Sevilha (bem como outros produtos que contenham essas frutas, por exemplo, suco de toranja ou marmelada) durante o estudo, pois podem afetar o metabolismo do selumetinibe.

Critério de exclusão:

1. Evidência de uma via óptica ou outro glioma de baixo grau, glioma de alto grau, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer/tumor que requer tratamento com quimioterapia, terapia biológica ou radioterapia.
2. Radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou terapia biológica em andamento direcionada a um tumor.
3. Prótese, implante ortopédico ou aparelho dentário que possa interferir na análise volumétrica do PN alvo na ressonância magnética.
4. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente com hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) será excluída.
5. Participantes que, na opinião do investigador, podem não conseguir cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
6. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
7. Suplementação com vitamina E superior a 100% da dose diária recomendada. Qualquer multivitamínico contendo vitamina E deve ser interrompido antes do início da terapia.
8. Participantes que não atingiram pressão arterial adequada apesar da terapia anti-hipertensiva para controle da pressão arterial.

9. Condições cardíacas:

   1. Doença coronariana hereditária conhecida
   2. Insuficiência cardíaca sintomática (classe II-IV da NYHA, cardiomiopatia anterior ou atual, ou doença cardíaca valvular grave)
   3. Cardiomiopatia anterior ou atual
   4. Doença cardíaca valvular grave
   5. História de fibrilação atrial

10. Condições oftalmológicas:

    1. História atual ou passada de retinopatia serosa central ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED).
    2. História atual ou passada de oclusão da veia retiniana.
    3. História da radioterapia que incluiu a órbita no campo de tratamento.
    4. Pressão intraocular (PIO) conhecida > 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Participantes com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não estão sentindo dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o coordenador do estudo.
    5. Os participantes com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico devem ser discutidos com o Presidente do Estudo para potencial elegibilidade.
    6. Achados oftalmológicos secundários ao glioma da via óptica de longa data (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins do estudo.
11. Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinib ou a qualquer excipiente do selumetinib ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinib.
12. Cirurgia de grande porte recente no mínimo 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
13. Qualquer toxicidade crônica não resolvida com grau CTC AE ≥ 2 de terapia anterior, exceto alopecia.
14. Receber suplementos de ervas ou medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados das enzimas do citocromo P450 (CYP)2C19 e CYP3A4 ou fluconazol, a menos que tais produtos possam ser descontinuados com segurança pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do primeira dose da medicação do estudo.