Selumetynib w zapobieganiu wzrostowi nerwiakowłókniaka splotowatego w NF typu 1 (NF114)

CZĘŚĆ 1:

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: > 1 (> 12 miesięcy) i ≤ 8 lat w momencie włączenia do badania.
2. Diagnoza: Uczestnicy z diagnozą NF1 na podstawie zmienionych kryteriów konsensusu z 2021 r. [52] oraz
3. Brak znanego numeru PN (przed rejestracją w Części 1). Uczestnicy, u których istnieje kliniczne podejrzenie PN (np. subtelna asymetria twarzy lub duży znajdujący się nad nimi obszar przebarwiony), mogą zostać włączeni do badania po dyskusji z kierownikiem badania, pod warunkiem, że nie mieli wcześniej wykonanego rezonansu magnetycznego obszaru będącego przedmiotem zainteresowania oraz w przeciwnym razie przebiegają bezobjawowo.
4. Badanie fizykalne w Twojej instytucji w ciągu 1 roku przed wyrażeniem zgody.
5. Należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od opiekunów prawnych wszystkich uczestników w wieku poniżej 18 lat.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność znanej, objawowej PN z lub bez wcześniejszego obrazowania MRI.
2. Z badania wyklucza się pacjentów, u których w przeszłości wykonano badanie MRI całego ciała (WBMRI). Jednakże pacjenci, u których wykonano regionalne badanie MRI ze wskazania innego niż PN i u których PN nie zidentyfikowano w poprzednim badaniu MRI, mogą nadal kwalifikować się do badania.
3. Niemożność poddania się badaniu MRI i/lub przeciwwskazania do badań MRI zgodnie z protokołem MRI.
4. Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub innym specyficznym inhibitorem MEK1/2.
5. Dowody na szlak wzrokowy lub inny glejak o niskim stopniu złośliwości, glejak o wysokim stopniu złośliwości, złośliwy guz osłonek nerwów obwodowych lub inny nowotwór/guz wymagający leczenia chemioterapią, terapią biologiczną lub radioterapią.
6. Trwająca radioterapia, chemioterapia, hormonoterapia ukierunkowana na nowotwór, immunoterapia lub terapia biologiczna.
7. Ocena kliniczna badacza stwierdzająca, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu.

CZĘŚĆ 2:

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy włączyli się do Części 1 tego badania i ukończyli bazowy WBMRI w ciągu 6 tygodni od planowanego włączenia do Części 2.

2. Mierzalne (≥3 ml) PN w lokalizacji wysokiego ryzyka zgodnie z definicją poniżej (musi to zostać potwierdzone przez przewodniczącego badania lub członka Komitetu badawczego przed włączeniem do Części 2).

   • Na głowie lub szyi (z wyjątkiem izolowanych zmian na skórze głowy) LUB
   • W obrębie splotu ramiennego lub lędźwiowo-krzyżowego LUB

   • W sąsiedztwie konstrukcji wysokiego ryzyka, zdefiniowanych jako:

     1. Główne („nazwane”) naczynie krwionośne LUB
     2. Główne („nazwane”) drogi oddechowe LUB
     3. Puste viscus OR
     4. Rdzeń kręgowy i otwory LUB
     5. Narządy ważne (w tym serce, płuca, wątroba, śledziona itp.)
3. Powierzchnia ciała (BSA): BSA ≥ 0,55 m2 [w zależności od dostępności preparatu w postaci granulatu].
4. Stan wydajności: Wydajność Lansky'ego ≥70%. Uczestników poruszających się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu lub bezruchu w następstwie objawów NF1 niezwiązanych z PN (takich jak staw rzekomy kości piszczelowej lub ciężka skolioza) należy uznać za poruszających się na wózku inwalidzkim.
5. Możliwość połykania całych kapsułek [w oczekiwaniu na dostępność postaci granulatu].
6. Funkcja hematologiczna: Bezwzględna liczba neutrofili ≥1200/µl, hemoglobina ≥9g/dl i płytki krwi ≥100 000/µl (bez transfuzji).
7. Czynność wątroby: Bilirubina w granicach 1,5 x górna granica normy dla wieku, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, oraz AST/ALT w granicach ≤ 3 x górna granica normy.

8. Czynność nerek: Klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥60ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku, jak opisano w tabeli poniżej.

   Wiek (lata) Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 do ≤10 1,0 >10 do ≤15 1,2 >15 1,5

9. Funkcja serca:

   1. Prawidłowa frakcja wyrzutowa (ECHO lub MRI serca) ≥ 53% (lub norma instytucjonalna; jeśli podany jest zakres, zostanie zastosowana górna wartość zakresu).
   2. EKG z QTC lub QTcF ≤450 ms.

10. Odpowiednie ciśnienie krwi definiowane jako:

    Ciśnienie krwi (BP) ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci. Odpowiednie ciśnienie krwi można osiągnąć stosując leki stosowane w leczeniu nadciśnienia. Uczestnicy muszą przyjmować stały lek przeciwnadciśnieniowy przez co najmniej 30 dni przed przystąpieniem do badania.

11. Chęć unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.
12. Chęć uniknięcia spożycia grejpfrutów i pomarańczy sewilskich (a także innych produktów zawierających te owoce, np. soku grejpfrutowego lub marmolady) w trakcie badania, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody na obecność szlaku wzrokowego lub innego glejaka o niskim stopniu złośliwości, glejaka o wysokim stopniu złośliwości, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu/guza wymagającego leczenia chemioterapią, terapią biologiczną lub radioterapią.
2. Trwająca radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna, immunoterapia lub terapia biologiczna ukierunkowana na nowotwór.
3. Proteza, implant ortopedyczny lub aparat ortodontyczny, który zakłócałby analizę wolumetryczną docelowego PN w badaniu MRI.
4. Użycie badanego środka w ciągu ostatnich 30 dni.
5. Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, aktywnej infekcji, aktywnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym wszyscy pacjenci, u których stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), zostaną wykluczone.
6. Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
7. Oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie.
8. Suplementacja witaminą E w ilości większej niż 100% zalecanej dziennej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać przyjmowanie wszelkich multiwitamin zawierających witaminę E.
9. Uczestnicy nie osiągali odpowiedniego ciśnienia krwi pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego w celu kontroli ciśnienia krwi.

10. Choroby serca:

    1. Znana dziedziczna choroba wieńcowa
    2. Objawowa niewydolność serca (przebyta lub obecna kardiomiopatia według NYHA klasy II-IV lub ciężka choroba zastawkowa serca)
    3. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
    4. Ciężka choroba zastawkowa serca
    5. Historia migotania przedsionków

11. Stany okulistyczne:

    1. Obecna lub przebyta centralna retinopatia surowicza lub odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED).
    2. Obecna lub przeszła historia niedrożności żył siatkówki.
    3. Historia radioterapii, która obejmowała orbitę w zakresie leczenia.
    4. Znane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP). Uczestnicy ze stwierdzoną jaskrą i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko percepcja światła lub nie percepcja światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą kwalifikować się po dyskusji z kierownikiem badania.
    5. Uczestnicy, u których występują jakiekolwiek inne istotne nieprawidłowości w badaniu okulistycznym, powinni zostać omówieni z kierownikiem badania w celu ustalenia potencjalnej kwalifikacji.
    6. Wyniki badań okulistycznych wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) NIE będą uznawane za istotne nieprawidłowości dla celów badania.
12. Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu.
13. Niedawna poważna operacja w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
14. Jakakolwiek nierozwiązana przewlekła toksyczność o stopniu ≥ 2 według CTCAE z poprzedniej terapii, z wyjątkiem łysienia.
15. Przyjmowanie suplementów ziołowych lub leków, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)2C19 i CYP3A4 lub flukonazolu, chyba że można bezpiecznie odstawić takie produkty na co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawkę badanego leku.

CZĘŚĆ 3:

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy zostali włączeni do Części 2 tego badania i mieli wzrost PN >20% LUB rozwój objawów związanych z PN podczas części obserwacyjnej Części 2 (w tym przez pierwsze 2 lata w grupie obserwacyjnej LUB w pierwszym roku obserwacji po leczeniu selumetynibem) ).
2. Powierzchnia ciała (BSA): BSA ≥ 0,55 m2 [w zależności od dostępności preparatu w postaci granulatu].
3. Stan wydajności: Wydajność Lansky'ego ≥70%. Uczestników poruszających się na wózku inwalidzkim z powodu paraliżu lub bezruchu w następstwie objawów NF1 niezwiązanych z PN (takich jak staw rzekomy kości piszczelowej lub ciężka skolioza) należy uznać za poruszających się na wózku inwalidzkim.
4. Możliwość połykania całych kapsułek [w oczekiwaniu na dostępność postaci granulatu].
5. Funkcja hematologiczna: Bezwzględna liczba neutrofili ≥1200/µl, hemoglobina ≥9g/dl i płytki krwi ≥100 000/µl (bez transfuzji).
6. Czynność wątroby: Bilirubina w granicach 1,5 x górna granica normy dla wieku, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, oraz AST/ALT w granicach ≤ 3 x górna granica normy.

7. Czynność nerek: Klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥60 ml/min/1,73 m2 lub prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku, jak opisano w tabeli poniżej.

   Wiek (lata) Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 do ≤10 1,0 >10 do ≤15 1,2 >15 1,5

8. Funkcja serca:

   1. Prawidłowa frakcja wyrzutowa (ECHO lub MRI serca) ≥ 53% (lub norma instytucjonalna; jeśli podany jest zakres, zostanie zastosowana górna wartość zakresu).
   2. EKG z QTC lub QTcF ≤450 ms.

9. Odpowiednie ciśnienie krwi definiowane jako:

   Ciśnienie krwi (BP) ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci. Odpowiednie ciśnienie krwi można osiągnąć stosując leki stosowane w leczeniu nadciśnienia. Uczestnicy muszą przyjmować stały lek przeciwnadciśnieniowy przez co najmniej 30 dni przed przystąpieniem do badania.

10. Chęć unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.
11. Chęć uniknięcia spożycia grejpfrutów i pomarańczy sewilskich (a także innych produktów zawierających te owoce, np. soku grejpfrutowego lub marmolady) w trakcie badania, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody na obecność szlaku wzrokowego lub innego glejaka o niskim stopniu złośliwości, glejaka o wysokim stopniu złośliwości, złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu/guza wymagającego leczenia chemioterapią, terapią biologiczną lub radioterapią.
2. Trwająca radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna, immunoterapia lub terapia biologiczna ukierunkowana na nowotwór.
3. Proteza, implant ortopedyczny lub aparat ortodontyczny, który zakłócałby analizę wolumetryczną docelowego PN w badaniu MRI.
4. Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, aktywnej infekcji, aktywnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym wszyscy pacjenci, u których stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), zostaną wykluczone.
5. Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
6. Oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie.
7. Suplementacja witaminą E w ilości większej niż 100% zalecanej dziennej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać przyjmowanie wszelkich multiwitamin zawierających witaminę E.
8. Uczestnicy nie osiągali odpowiedniego ciśnienia krwi pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego w celu kontroli ciśnienia krwi.

9. Choroby serca:

   1. Znana dziedziczna choroba wieńcowa
   2. Objawowa niewydolność serca (przebyta lub obecna kardiomiopatia według NYHA klasy II-IV lub ciężka choroba zastawkowa serca)
   3. Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
   4. Ciężka choroba zastawkowa serca
   5. Historia migotania przedsionków

10. Stany okulistyczne:

    1. Obecna lub przebyta centralna retinopatia surowicza lub odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED).
    2. Obecna lub przeszła historia niedrożności żył siatkówki.
    3. Historia radioterapii, która obejmowała orbitę w zakresie leczenia.
    4. Znane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP). Uczestnicy ze stwierdzoną jaskrą i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko percepcja światła lub nie percepcja światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą kwalifikować się po dyskusji z kierownikiem badania.
    5. Uczestnicy, u których występują jakiekolwiek inne istotne nieprawidłowości w badaniu okulistycznym, powinni zostać omówieni z kierownikiem badania w celu ustalenia potencjalnej kwalifikacji.
    6. Wyniki badań okulistycznych wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) NIE będą uznawane za istotne nieprawidłowości dla celów badania.
11. Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu.
12. Niedawna poważna operacja w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
13. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność przewlekła ze stopniem AE ≥ 2 według CTC z poprzedniej terapii, z wyjątkiem łysienia.
14. Przyjmowanie suplementów ziołowych lub leków, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP)2C19 i CYP3A4 lub flukonazolu, chyba że można bezpiecznie odstawić takie produkty na co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawkę badanego leku.