Selumetinib per la prevenzione della crescita del neurofibroma plessiforme nella NF di tipo 1 (NF114)

PARTE 1:

Criterio di inclusione:

1. Età: > 1 (> 12 mesi) e ≤ 8 anni al momento dell'iscrizione allo studio.
2. Diagnosi: partecipanti con diagnosi di NF1 basata sui criteri di consenso rivisti del 2021 [52] e
3. Nessun PN noto (prima dell'iscrizione alla Parte 1). I partecipanti per i quali esiste il sospetto clinico di una PN (ad esempio, lieve asimmetria facciale o ampia area iperpigmentata sovrastante) possono essere inclusi nello studio dopo aver discusso con il presidente dello studio purché non abbiano precedentemente effettuato una risonanza magnetica della regione interessata e sono altrimenti asintomatici.
4. Esame fisico presso il tuo istituto entro 1 anno prima del consenso.
5. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dai tutori legali di tutti i partecipanti di età inferiore a 18 anni.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di una PN nota e sintomatica con o senza precedente imaging MRI.
2. I pazienti che hanno avuto una precedente risonanza magnetica del corpo intero (WBMRI) sono esclusi dallo studio. Tuttavia, i pazienti che sono stati sottoposti a MRI regionale per un'indicazione diversa da una PN e non avevano una PN identificata nella precedente MRI potrebbero comunque essere idonei per lo studio.
3. Impossibilità di sottoporsi a RM e/o controindicazione ad esami RM seguendo il protocollo RM.
4. Precedente trattamento con selumetinib o un altro inibitore specifico di MEK1/2.
5. Evidenza di un percorso ottico o altro glioma a basso grado, glioma ad alto grado, tumore maligno della guaina dei nervi periferici o altro cancro/tumore che richiede trattamento con chemioterapia, terapia biologica o radioterapia.
6. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta contro un tumore, immunoterapia o terapia biologica.
7. Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.

PARTE 2:

Criterio di inclusione:

1. Iscritto alla Parte 1 di questo studio e completato il WBMRI di base entro 6 settimane dall'iscrizione pianificata alla Parte 2.

2. Una PN misurabile (≥3 mL) in un luogo ad alto rischio come definito di seguito (questo deve essere confermato dal presidente dello studio o da un membro del comitato di studio prima dell'iscrizione alla Parte 2).

   • Nella testa o nel collo (ad eccezione di lesioni isolate del cuoio capelluto) OPPURE
   • All'interno del plesso brachiale o lombosacrale OR

   • Adiacenti a strutture ad alto rischio, definite come:

     1. Vaso sanguigno maggiore ("denominato") OR
     2. Vie aeree principali ("denominate") OR
     3. Visco cavo OR
     4. Midollo spinale e forami OR
     5. Organi vitali (inclusi cuore, polmoni, fegato, milza, ecc.)
3. Area della superficie corporea (BSA): BSA ≥ 0,55 m2 [in attesa della disponibilità della formulazione in granuli].
4. Stato delle prestazioni: prestazioni Lansky ≥70%. I partecipanti costretti su sedia a rotelle a causa di paralisi o immobilità secondaria a una manifestazione di NF1 non correlata alla PN (come pseudoartrosi tibiale o scoliosi grave) devono essere considerati deambulanti quando sono sulla sedia a rotelle.
5. In grado di deglutire capsule intere [In attesa della disponibilità della formulazione in granuli].
6. Funzione ematologica: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1200/μL, emoglobina ≥ 9 g/dL e piastrine ≥ 100.000/μL (senza trasfusioni).
7. Funzione epatica: bilirubina entro 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, e AST/ALT entro ≤ 3 volte il limite superiore della norma.

8. Funzione renale: clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica normale in base all'età, descritta nella tabella seguente.

   Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 a ≤10 1,0 >10 a ≤15 1,2 >15 1,5

9. Funzione cardiaca:

   1. Frazione di eiezione normale (ECHO o MRI cardiaca) ≥ 53% (o normale istituzionale; se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo).
   2. ECG con QTC o QTcF ≤450 msec.

10. Pressione arteriosa adeguata definita come:

    Una pressione arteriosa (BP) ≤ al 95° percentile per età, altezza e sesso. Una pressione sanguigna adeguata può essere raggiunta utilizzando farmaci per il trattamento dell’ipertensione. I partecipanti devono seguire un regime antipertensivo stabile per almeno 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

11. Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e a utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.
12. Disponibilità a evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come di altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio, poiché questi potrebbero influenzare il metabolismo di selumetinib.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di un percorso ottico o altro glioma a basso grado, glioma ad alto grado, tumore maligno della guaina dei nervi periferici o altro cancro/tumore che richiede trattamento con chemioterapia, terapia biologica o radioterapia.
2. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o terapia biologica diretta a un tumore.
3. Protesi, impianto ortopedico o apparecchi ortodontici che potrebbero interferire con l'analisi volumetrica della PN target sulla risonanza magnetica.
4. Utilizzo di un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni.
5. Verrà esclusa qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o non controllata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
6. Partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
7. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento.
8. Integrazione con vitamina E superiore al 100% della dose giornaliera raccomandata. Qualsiasi multivitaminico contenente vitamina E deve essere interrotto prima di iniziare la terapia.
9. Partecipanti che non raggiungevano una pressione sanguigna adeguata nonostante la terapia antipertensiva per il controllo della pressione sanguigna.

10. Condizioni cardiache:

    1. Malattia coronarica ereditaria nota
    2. Insufficienza cardiaca sintomatica (cardiomiopatia pregressa o attuale di classe NYHA II-IV o grave cardiopatia valvolare)
    3. Cardiomiopatia precedente o attuale
    4. Grave cardiopatia valvolare
    5. Storia della fibrillazione atriale

11. Condizioni oftalmologiche:

    1. Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED).
    2. Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica.
    3. Storia della radioterapia che includeva l'orbita nel campo del trattamento.
    4. Pressione intraoculare nota (IOP) > 21 mmHg (o ULN aggiustato in base all'età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP). I partecipanti con glaucoma noto e aumento della PIO che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere idonei dopo aver discusso con il presidente dello studio.
    5. I partecipanti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico devono essere discussi con il presidente dello studio per la potenziale idoneità.
    6. I risultati oftalmologici secondari al glioma della via ottica di lunga durata (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini dello studio.
12. Nota grave ipersensibilità a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a selumetinib.
13. Intervento chirurgico importante recente effettuato entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado CTCAE ≥ 2 derivante da una terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia.
15. assunzione di integratori a base di erbe o farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 2C19 e CYP3A4 o fluconazolo a meno che tali prodotti non possano essere interrotti in sicurezza almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.

PARTE 3:

Criterio di inclusione:

1. Arruolato nella Parte 2 di questo studio e ha avuto una crescita della PN >20% O sviluppo di sintomi correlati alla PN durante la parte di osservazione della Parte 2 (inclusi i primi 2 anni per il braccio di osservazione OPPURE durante il primo anno di osservazione dopo il trattamento con selumetinib ).
2. Area della superficie corporea (BSA): BSA ≥ 0,55 m2 [in attesa della disponibilità della formulazione in granuli].
3. Stato delle prestazioni: prestazioni Lansky ≥70%. I partecipanti costretti su sedia a rotelle a causa di paralisi o immobilità secondaria a una manifestazione di NF1 non correlata alla PN (come pseudoartrosi tibiale o scoliosi grave) devono essere considerati deambulanti quando sono sulla sedia a rotelle.
4. In grado di deglutire capsule intere [In attesa della disponibilità della formulazione in granuli].
5. Funzione ematologica: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1200/μL, emoglobina ≥ 9 g/dL e piastrine ≥ 100.000/μL (senza trasfusioni).
6. Funzione epatica: bilirubina entro 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, e AST/ALT entro ≤ 3 volte il limite superiore della norma.

7. Funzione renale: clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 60 ml/min/1,73 m2 o una creatinina sierica normale in base all'età, descritta nella tabella seguente.

   Età (anni) Creatinina sierica massima (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 a ≤10 1,0 >10 a ≤15 1,2 >15 1,5

8. Funzione cardiaca:

   1. Frazione di eiezione normale (ECHO o MRI cardiaca) ≥ 53% (o normale istituzionale; se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo).
   2. ECG con QTC o QTcF ≤450 msec.

9. Pressione arteriosa adeguata definita come:

   Una pressione arteriosa (BP) ≤ al 95° percentile per età, altezza e sesso. Una pressione sanguigna adeguata può essere raggiunta utilizzando farmaci per il trattamento dell’ipertensione. I partecipanti devono seguire un regime antipertensivo stabile per almeno 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

10. Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e a utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.
11. Disponibilità a evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come di altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio, poiché questi potrebbero influenzare il metabolismo di selumetinib.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di un percorso ottico o altro glioma a basso grado, glioma ad alto grado, tumore maligno della guaina dei nervi periferici o altro cancro/tumore che richiede trattamento con chemioterapia, terapia biologica o radioterapia.
2. Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o terapia biologica diretta a un tumore.
3. Protesi, impianto ortopedico o apparecchi ortodontici che potrebbero interferire con l'analisi volumetrica della PN target sulla risonanza magnetica.
4. Verrà esclusa qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o non controllata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
5. Partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
6. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento.
7. Integrazione con vitamina E superiore al 100% della dose giornaliera raccomandata. Qualsiasi multivitaminico contenente vitamina E deve essere interrotto prima di iniziare la terapia.
8. Partecipanti che non raggiungevano una pressione sanguigna adeguata nonostante la terapia antipertensiva per il controllo della pressione sanguigna.

9. Condizioni cardiache:

   1. Malattia coronarica ereditaria nota
   2. Insufficienza cardiaca sintomatica (cardiomiopatia pregressa o attuale di classe NYHA II-IV o grave cardiopatia valvolare)
   3. Cardiomiopatia precedente o attuale
   4. Grave cardiopatia valvolare
   5. Storia della fibrillazione atriale

10. Condizioni oftalmologiche:

    1. Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED).
    2. Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica.
    3. Storia della radioterapia che includeva l'orbita nel campo del trattamento.
    4. Pressione intraoculare nota (IOP) > 21 mmHg (o ULN aggiustato in base all'età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP). I partecipanti con glaucoma noto e aumento della PIO che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere idonei dopo aver discusso con il presidente dello studio.
    5. I partecipanti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico devono essere discussi con il presidente dello studio per la potenziale idoneità.
    6. I risultati oftalmologici secondari al glioma della via ottica di lunga durata (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini dello studio.
11. Nota grave ipersensibilità a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a selumetinib.
12. Intervento chirurgico importante recente effettuato entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
13. Qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado CTC AE ≥ 2 derivante da una terapia precedente, ad eccezione dell'alopecia.
14. assunzione di integratori a base di erbe o farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 2C19 e CYP3A4 o fluconazolo a meno che tali prodotti non possano essere interrotti in sicurezza almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.