Selumetinib 用于预防 1 型 NF 中丛状神经纤维瘤的生长 (NF114)

第1部分：

纳入标准：

1. 年龄：入学时年龄 > 1（> 12 个月）且 ≤ 8 岁。
2. 诊断：根据 2021 年修订的共识标准诊断为 NF1 的参与者 [52] 和
3. 没有已知的 PN（在第 1 部分注册之前）。 临床怀疑有 PN（例如，细微的面部不对称或大面积色素沉着过度区域）的参与者可以在与研究主席讨论后纳入研究，只要他们之前没有对关注区域进行过 MRI 检查，并且否则无症状。
4. 同意前 1 年内在您所在机构进行体检。
5. 必须获得所有 18 岁以下参与者的法定监护人的书面知情同意书。

排除标准：

1. 存在已知的有症状的 PN，有或没有既往 MRI 成像。
2. 之前接受过全身 MRI (WBMRI) 的患者被排除在研究之外。 然而，对于 PN 以外的适应症进行过区域 MRI 且在之前的 MRI 中未发现 PN 的患者可能仍然有资格参加该研究。
3. 无法接受 MRI 和/或有遵循 MRI 方案进行 MRI 检查的禁忌症。
4. 既往接受过司美替尼或其他特定 MEK1/2 抑制剂治疗。
5. 视神经通路或其他低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗、生物治疗或放射治疗的癌症/肿瘤的证据。
6. 正在进行的放射治疗、化疗、针对肿瘤的激素治疗、免疫治疗或生物治疗。
7. 研究者临床判断患者不应参加研究。

第2部分：

纳入标准：

1. 参加了本研究的第 1 部分，并在计划参加第 2 部分的 6 周内完成了基线 WBMRI。

2. 如下定义的高风险地点的可测量（≥3 mL）PN（这必须在第 2 部分入组之前由研究主席或研究委员会成员确认）。

   • 头部或颈部（孤立的头皮病变除外）或
   • 在臂丛或腰骶丛内或

   • 邻近高风险结构，定义为：

     1. 主要（“命名”）血管或
     2. 主要（“指定”）气道或
     3. 空心内脏或
     4. 脊髓和椎间孔或
     5. 重要器官（包括心、肺、肝、脾等）
3. 体表面积 (BSA)：BSA ≥ 0.55 m2 [颗粒配方的可用性待定]。
4. 性能状态：兰斯基性能≥70%。 因 NF1 非 PN 相关表现（例如胫骨假关节或严重脊柱侧凸）继发的瘫痪或无法活动而坐轮椅的参与者在坐在轮椅上时应被视为可行走。
5. 能够吞咽整个胶囊[颗粒制剂的可用性正在等待]。
6. 血液学功能：中性粒细胞绝对计数≥1200/μL，血红蛋白≥9g/dL，血小板≥100,000/μL（无输血）。
7. 肝功能：胆红素在年龄正常上限的 1.5 倍以内（吉尔伯特综合征患者除外），AST/ALT ≤ 正常上限的 3 倍以内。

8. 肾功能：肌酐清除率或放射性同位素GFR≥60ml/min/1.73 m2 或基于年龄的正常血清肌酐，如下表所述。

   年龄（岁） 最大血清肌酐（mg/dL）

   ≤5 0.8 >5 至 ≤10 1.0 >10 至≤15 1.2 >15 1.5

9. 心脏功能：

   1. 正常射血分数（ECHO 或心脏 MRI）≥ 53%（或机构正常值；如果给出了范围，则将使用该范围的上限值）。
   2. 心电图 QTC 或 QTcF ≤ 450 毫秒。

10. 适当的血压定义为：

    血压 (BP) ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位。 使用治疗高血压的药物可以达到足够的血压。 参加研究前，参与者必须接受稳定的抗高血压治疗至少 30 天。

11. 愿意避免过度暴露在阳光下，如果预计会暴露在阳光下，请使用足够的防晒霜。
12. 在研究期间愿意避免摄入葡萄柚和塞维利亚橙子（以及含有这些水果的其他产品，例如葡萄柚汁或果酱），因为这些可能会影响司美替尼代谢。

排除标准：

1. 视神经通路或其他低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗、生物治疗或放射治疗的癌症/肿瘤的证据。
2. 针对肿瘤的持续放射治疗、化疗、激素治疗、免疫治疗或生物治疗。
3. 假体、矫形植入物或牙套会干扰 MRI 上目标 PN 的体积分析。
4. 过去 30 天内使用过研究药物。
5. 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者都将被排除。
6. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的参与者。
7. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如炎症性肠病）或会妨碍充分吸收的重大肠切除。
8. 补充维生素E超过每日推荐剂量的100%。 开始治疗前必须停止服用任何含有维生素 E 的复合维生素。
9. 尽管进行了抗高血压治疗来控制血压，但参与者仍未达到足够的血压。

10. 心脏状况：

    1. 已知的遗传性冠心病
    2. 有症状的心力衰竭（NYHA II-IV 级既往或当前心肌病，或严重瓣膜性心脏病）
    3. 既往或当前心肌病
    4. 严重瓣膜性心脏病
    5. 房颤病史

11. 眼科状况：

    1. 目前或既往有中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 病史。
    2. 目前或既往有视网膜静脉阻塞史。
    3. 放射治疗的历史包括眼眶治疗领域。
    4. 已知眼压 (IOP) > 21 mmHg（或根据年龄调整的 ULN）或未受控制的青光眼（与 IOP 无关）。 患有已知青光眼且眼压升高的参与者，如果没有有意义的视力（仅光感或无光感）并且未经历与青光眼相关的疼痛，则在与研究主席讨论后可能符合资格。
    5. 眼科检查有任何其他明显异常的参与者应与研究主席讨论潜在的资格。
    6. 就研究目的而言，继发于长期视神经胶质瘤的眼科发现（例如视力丧失、视神经苍白或斜视）不会被视为显着异常。
12. 已知对司美替尼或任何司美替尼赋形剂严重过敏，或因与司美替尼化学或生物成分相似的化合物而有过敏反应史。
13. 在开始研究治疗前至少 4 周内最近接受过重大手术。
14. 既往治疗中 CTCAE 等级≥2 的任何未解决的慢性毒性，脱发除外。
15. 接受已知为细胞色素 P450 (CYP)2C19 和 CYP3A4 酶或氟康唑强或中度抑制剂或诱导剂的草药补充剂或药物或氟康唑，除非此类产品可以在治疗前至少 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）安全停用第一剂研究药物。

第 3 部分：

纳入标准：

1. 参加本研究的第 2 部分，并且 PN 增长 >20% 或在第 2 部分的观察部分（包括观察组的前 2 年或在使用司美替尼治疗后的第一年观察期间）出现 PN 相关症状）。
2. 体表面积 (BSA)：BSA ≥ 0.55 m2 [颗粒配方的可用性待定]。
3. 性能状态：兰斯基性能≥70%。 因 NF1 非 PN 相关表现（例如胫骨假关节或严重脊柱侧凸）继发的瘫痪或无法活动而坐轮椅的参与者在坐在轮椅上时应被视为可行走。
4. 能够吞咽整个胶囊[颗粒制剂的可用性正在等待]。
5. 血液学功能：中性粒细胞绝对计数≥1200/μL，血红蛋白≥9g/dL，血小板≥100,000/μL（无输血）。
6. 肝功能：胆红素在年龄正常上限的 1.5 倍以内（吉尔伯特综合征患者除外），AST/ALT ≤ 正常上限的 3 倍以内。

7. 肾功能：肌酐清除率或放射性同位素GFR≥60mL/min/1.73 m2 或基于年龄的正常血清肌酐，如下表所述。

   年龄（岁） 最大血清肌酐（mg/dL）

   ≤5 0.8 >5 至 ≤10 1.0 >10 至≤15 1.2 >15 1.5

8. 心脏功能：

   1. 正常射血分数（ECHO 或心脏 MRI）≥ 53%（或机构正常值；如果给出了范围，则将使用该范围的上限值）。
   2. 心电图 QTC 或 QTcF ≤ 450 毫秒。

9. 适当的血压定义为：

   血压 (BP) ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位。 使用治疗高血压的药物可以达到足够的血压。 参加研究前，参与者必须接受稳定的抗高血压治疗至少 30 天。

10. 愿意避免过度暴露在阳光下，如果预计会暴露在阳光下，请使用足够的防晒霜。
11. 在研究期间愿意避免摄入葡萄柚和塞维利亚橙子（以及含有这些水果的其他产品，例如葡萄柚汁或果酱），因为这些可能会影响司美替尼代谢。

排除标准：

1. 视神经通路或其他低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要化疗、生物治疗或放射治疗的癌症/肿瘤的证据。
2. 针对肿瘤的持续放射治疗、化疗、激素治疗、免疫治疗或生物治疗。
3. 假体、矫形植入物或牙套会干扰 MRI 上目标 PN 的体积分析。
4. 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的证据，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者都将被排除。
5. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的参与者。
6. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如炎症性肠病）或会妨碍充分吸收的重大肠切除。
7. 补充维生素E超过每日推荐剂量的100%。 开始治疗前必须停止服用任何含有维生素 E 的复合维生素。
8. 尽管进行了抗高血压治疗来控制血压，但参与者仍未达到足够的血压。

9. 心脏状况：

   1. 已知的遗传性冠心病
   2. 有症状的心力衰竭（NYHA II-IV 级既往或当前心肌病，或严重瓣膜性心脏病）
   3. 既往或当前心肌病
   4. 严重瓣膜性心脏病
   5. 房颤病史

10. 眼科状况：

    1. 目前或既往有中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 病史。
    2. 目前或既往有视网膜静脉阻塞史。
    3. 放射治疗的历史包括眼眶治疗领域。
    4. 已知眼压 (IOP) > 21 mmHg（或根据年龄调整的 ULN）或未受控制的青光眼（与 IOP 无关）。 患有已知青光眼且眼压升高的参与者，如果没有有意义的视力（仅光感或无光感）并且没有经历与青光眼相关的疼痛，则在与研究主席讨论后可能符合资格。
    5. 眼科检查有任何其他明显异常的参与者应与研究主席讨论潜在的资格。
    6. 就研究目的而言，继发于长期视神经胶质瘤的眼科发现（例如视力丧失、视神经苍白或斜视）不会被视为显着异常。
11. 已知对司美替尼或任何司美替尼赋形剂严重过敏，或因与司美替尼化学或生物成分相似的化合物而有过敏反应史。
12. 在开始研究治疗前至少 4 周内最近接受过重大手术。
13. 既往治疗中 CTC AE 等级≥2 的任何未解决的慢性毒性，脱发除外。
14. 接受已知为细胞色素 P450 (CYP)2C19 和 CYP3A4 酶或氟康唑强或中度抑制剂或诱导剂的草药补充剂或药物或氟康唑，除非此类产品可以在治疗前至少 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）安全停用第一剂研究药物。