Selumetinib for forebygging av plexiform nevrofibromvekst i NF type 1 (NF114)

DEL 1:

Inklusjonskriterier:

1. Alder: > 1 (>12 måneder) og ≤8 år ved studieopptakstidspunktet.
2. Diagnose: Deltakere med diagnosen NF1 basert på 2021 reviderte konsensuskriterier [52] og
3. Ingen kjent PN (før påmelding på del 1). Deltakere som det er klinisk mistanke om en PN (f.eks. subtil ansiktsasymmetri eller stort overliggende hyperpigmentert område) kan inkluderes i studien etter diskusjon med studielederen så lenge de ikke tidligere har hatt en MR av det aktuelle området og er ellers asymptomatiske.
4. Fysisk eksamen ved institusjonen din innen 1 år før samtykke.
5. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra de juridiske foresatte til alle deltakere <18 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av en kjent, symptomatisk PN med eller uten tidligere MR-avbildning.
2. Pasienter som tidligere har hatt helkropps-MR (WBMRI) er ekskludert fra studien. Imidlertid kan pasienter som har hatt regional(e) MR(er) for en annen indikasjon enn en PN og ikke har en PN identifisert på tidligere MR, fortsatt være kvalifisert for studien.
3. Manglende evne til å gjennomgå MR og/eller kontraindikasjon for MR-undersøkelser etter MR-protokollen.
4. Tidligere behandling med selumetinib eller annen spesifikk MEK1/2-hemmer.
5. Bevis på en optisk vei eller annet lavgradig gliom, høygradig gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft/svulst som krever behandling med kjemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling.
6. Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling rettet mot en svulst, immunterapi eller biologisk terapi.
7. Klinisk vurdering av etterforskeren at pasienten ikke bør delta i studien.

DEL 2:

Inklusjonskriterier:

1. Registrert på del 1 av denne studien og fullførte baseline WBMRI innen 6 uker etter planlagt påmelding på del 2.

2. En målbar (≥3 mL) PN på et høyrisikosted som definert nedenfor (dette må bekreftes av studieleder eller et medlem av studiekomiteen før påmelding til del 2).

   • I hodet eller nakken (med unntak av isolerte hodebunnslesjoner) ELLER
   • Innenfor plexus brachialis eller lumbosacral OR

   • Ved siden av høyrisikostruktur(er), definert som:

     1. Major ("navngitt") blodåre ELLER
     2. Major ("navngitt") luftvei ELLER
     3. Hul viscus ELLER
     4. Ryggmarg og foramina ELLER
     5. Vitale organer (inkludert hjerte, lunger, lever, milt, etc.)
3. Kroppsoverflateareal (BSA): BSA ≥ 0,55 m2 [avventer tilgjengelighet av granulatformulering].
4. Ytelsesstatus: Lansky ytelse ≥70 %. Deltakere som er rullestolbundet på grunn av lammelse eller immobilitet sekundært til en ikke-PN-relatert manifestasjon av NF1 (som tibial pseudartrose eller alvorlig skoliose) bør betraktes som ambulerende når de sitter i rullestolen.
5. Kan svelge hele kapsler [Venter på tilgjengelighet av granulatformulering].
6. Hematologisk funksjon: Absolutt nøytrofiltall ≥1200/µL, hemoglobin ≥9g/dL og blodplater ≥100 000/µL (uten transfusjoner).
7. Leverfunksjon: Bilirubin innenfor 1,5 x øvre normalgrense for alder, med unntak av de med Gilbert syndrom, og ASAT/ALT innenfor ≤ 3 x øvre normalgrense.

8. Nyrefunksjon: Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60ml/min/1,73 m2 eller et normalt serumkreatinin basert på alder, beskrevet i tabellen nedenfor.

   Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 til ≤10 1,0 >10 til ≤15 1,2 >15 1,5

9. Hjertefunksjon:

   1. Normal ejeksjonsfraksjon (EKHO eller hjerte-MR) ≥ 53 % (eller den institusjonelle normalen; hvis et område er gitt, vil den øvre verdien av området bli brukt).
   2. EKG med QTC eller QTcF ≤450 msek.

10. Tilstrekkelig blodtrykk definert som:

    Et blodtrykk (BP) ≤ 95. persentilen for alder, høyde og kjønn. Tilstrekkelig blodtrykk kan oppnås ved å bruke medisiner for behandling av hypertensjon. Deltakerne må være på stabilt antihypertensivt regime i minst 30 dager før studiestart.

11. Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet.
12. Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studien, da disse kan påvirke selumetinib-metabolismen.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på en optisk vei eller annet lavgradig gliom, høygradig gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft/svulst som krever behandling med kjemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling.
2. Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk terapi rettet mot en svulst.
3. Proteser, ortopediske implantater eller tannskinner som vil forstyrre volumetrisk analyse av mål-PN på MR.
4. Bruk av et undersøkelsesmiddel i løpet av de siste 30 dagene.
5. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert pasienter som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) vil bli ekskludert.
6. Deltakere som etter utrederens oppfatning kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
7. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
8. Tilskudd med vitamin E større enn 100 % av den daglige anbefalte dosen. Eventuelle multivitaminer som inneholder vitamin E må seponeres før behandlingsstart.
9. Deltakere som ikke oppnår tilstrekkelig blodtrykk til tross for antihypertensiv behandling for kontroll av blodtrykket.

10. Hjertetilstander:

    1. Kjent arvelig koronar sykdom
    2. Symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom)
    3. Tidligere eller nåværende kardiomyopati
    4. Alvorlig hjerteklaffsykdom
    5. Historie om atrieflimmer

11. Oftalmologiske tilstander:

    1. Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal pigmentepitelløsning (RPED).
    2. Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon.
    3. Historie om strålebehandling som inkluderte bane i behandlingsfeltet.
    4. Kjent intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP). Deltakere med kjent glaukom og økt IOP som ikke har meningsfylt syn (kun lysoppfatning eller ingen lysoppfatning) og ikke opplever smerte relatert til glaukom, kan være kvalifisert etter diskusjon med studieleder.
    5. Deltakere med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse bør diskuteres med studielederen for potensiell kvalifisering.
    6. Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk pathway gliom (som synstap, synsnerveblekhet eller strabismus) vil IKKE anses som en signifikant abnormitet for studiens formål.
12. Kjent alvorlig overfølsomhet overfor selumetinib eller ethvert hjelpestoff av selumetinib eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib.
13. Nylig større operasjon innen minimum 4 uker før oppstart av studiebehandling.
14. Eventuell uløst kronisk toksisitet med CTCAE grad ≥ 2 fra tidligere behandling, bortsett fra alopecia.
15. Får urtetilskudd eller medisiner kjent for å være sterke eller moderate hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP)2C19 og CYP3A4 enzymer eller flukonazol med mindre slike produkter trygt kan seponeres minst 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose studiemedisin.

DEL 3:

Inklusjonskriterier:

1. Registrert på del 2 av denne studien og hadde PN-vekst >20 % ELLER utvikling av PN-relaterte symptom(er) under observasjonsdelen av del 2 (inkludert de første 2 årene for observasjonsarmen ELLER i løpet av det første året med observasjon etter behandling med selumetinib ).
2. Kroppsoverflateareal (BSA): BSA ≥ 0,55 m2 [avventer tilgjengelighet av granulatformulering].
3. Ytelsesstatus: Lansky ytelse ≥70 %. Deltakere som er rullestolbundet på grunn av lammelse eller immobilitet sekundært til en ikke-PN-relatert manifestasjon av NF1 (som tibial pseudartrose eller alvorlig skoliose) bør betraktes som ambulerende når de sitter i rullestolen.
4. Kan svelge hele kapsler [Venter på tilgjengelighet av granulatformulering].
5. Hematologisk funksjon: Absolutt nøytrofiltall ≥1200/µL, hemoglobin ≥9g/dL og blodplater ≥100 000/µL (uten transfusjoner).
6. Leverfunksjon: Bilirubin innenfor 1,5 x øvre normalgrense for alder, med unntak av de med Gilbert syndrom, og ASAT/ALT innenfor ≤ 3 x øvre normalgrense.

7. Nyrefunksjon: Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥60mL/min/1,73 m2 eller et normalt serumkreatinin basert på alder, beskrevet i tabellen nedenfor.

   Alder (år) Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

   ≤5 0,8 >5 til ≤10 1,0 >10 til ≤15 1,2 >15 1,5

8. Hjertefunksjon:

   1. Normal ejeksjonsfraksjon (EKHO eller hjerte-MR) ≥ 53 % (eller den institusjonelle normalen; hvis et område er gitt, vil den øvre verdien av området bli brukt).
   2. EKG med QTC eller QTcF ≤450 msek.

9. Tilstrekkelig blodtrykk definert som:

   Et blodtrykk (BP) ≤ 95. persentilen for alder, høyde og kjønn. Tilstrekkelig blodtrykk kan oppnås ved å bruke medisiner for behandling av hypertensjon. Deltakerne må være på stabilt antihypertensivt regime i minst 30 dager før studiestart.

10. Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet.
11. Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studien, da disse kan påvirke selumetinib-metabolismen.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på en optisk vei eller annet lavgradig gliom, høygradig gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede eller annen kreft/svulst som krever behandling med kjemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling.
2. Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk terapi rettet mot en svulst.
3. Proteser, ortopediske implantater eller tannskinner som vil forstyrre volumetrisk analyse av mål-PN på MR.
4. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert pasienter som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) vil bli ekskludert.
5. Deltakere som etter utrederens oppfatning kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
6. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
7. Tilskudd med vitamin E større enn 100 % av den daglige anbefalte dosen. Eventuelle multivitaminer som inneholder vitamin E må seponeres før behandlingsstart.
8. Deltakere som ikke oppnår tilstrekkelig blodtrykk til tross for antihypertensiv behandling for kontroll av blodtrykket.

9. Hjertetilstander:

   1. Kjent arvelig koronar sykdom
   2. Symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom)
   3. Tidligere eller nåværende kardiomyopati
   4. Alvorlig hjerteklaffsykdom
   5. Historie om atrieflimmer

10. Oftalmologiske tilstander:

    1. Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal pigmentepitelløsning (RPED).
    2. Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon.
    3. Historie om strålebehandling som inkluderte bane i behandlingsfeltet.
    4. Kjent intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP). Deltakere med kjent glaukom og økt IOP som ikke har meningsfylt syn (kun lysoppfatning eller ingen lysoppfatning) og ikke opplever smerte relatert til glaukom, kan være kvalifisert etter diskusjon med studieleder.
    5. Deltakere med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse bør diskuteres med studielederen for potensiell kvalifisering.
    6. Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk pathway gliom (som synstap, synsnerveblekhet eller strabismus) vil IKKE anses som en signifikant abnormitet for studiens formål.
11. Kjent alvorlig overfølsomhet overfor selumetinib eller ethvert hjelpestoff av selumetinib eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib.
12. Nylig større operasjon innen minimum 4 uker før oppstart av studiebehandling.
13. Eventuell uløst kronisk toksisitet med CTC AE grad ≥ 2 fra tidligere behandling, bortsett fra alopecia.
14. Får urtetilskudd eller medisiner kjent for å være sterke eller moderate hemmere eller indusere av cytokrom P450 (CYP)2C19 og CYP3A4 enzymer eller flukonazol med mindre slike produkter trygt kan seponeres minst 14 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose studiemedisin.