Pragmatische Fase II-studie om de neoadjuvante behandeling en chirurgische de-escalatie bij HR+/HER2- vroeg stadium borstkanker te optimaliseren met behulp van Oncotype DX en Abemaciclib (VIOLET)

Inclusiecriteria:

• vrouw, 18 jaar of ouder
• primaire, histologisch bevestigde diagnose van invasief mammacarcinoom,
• oestrogeenreceptor (ER)-positieve tumor, gedefinieerd als ≥10% door immunohistochemie en gemeten volgens ASCO/CAP-richtlijnen (Allison et al. 2020). Elke progesteronreceptor-expressie is acceptabel (volgens lokale beoordeling)
• gedocumenteerde humane epidermale groeifactorreceptor-2 (HER2)-negatieve tumor volgens ASCO/CAP-richtlijnen, lokaal beoordeeld,
• stadium II-IIIB volgens AJCC TNM-classificatie (8e editie). Afwezigheid van metastasen op afstand (met uitzondering van tumor gedetecteerd in interne mammaria kettinglymfeklieren via schildwachtklierprocedure),
• kandidaat voor neoadjuvante chemotherapie volgens indicatie van een multidisciplinair tumorbord,
• niet in aanmerking komend voor primaire borstsparende chirurgie (maar mogelijk in aanmerking komend voor BCS bij tumor-downstaging) EN/OF geen kandidaat voor schildwachtklierdissectie vanwege klinisch positieve lymfeklierziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0-1,
• De patiënt is in staat orale medicatie in te nemen

• normale hematologische parameters:

  a.) absolute neutrofielentelling ≥1500/mm³ (1.5 × 10⁹/L), b) bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/L, c) hemoglobine ≥8 g/dL (≥80 g/L). Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken naar goeddunken van de onderzoeker. Initiële behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie

• normale nierfunctie: serumcreatinineconcentratie ≤1.5 × ULN of berekende klaring ≥50 mL/min volgens de Cockcroft-Gault-formule,

• normale leverfunctie:

  a.) serum totaal bilirubine ≤1.5 × bovenlimiet van normaal (ULN). Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2.0 × ULN en direct bilirubine binnen normale limieten zijn toegestaan., b) AST en ALT ≤3 × ULN, c) alkalische fosfatase ≤2.5 × ULN,

• vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest hebben binnen 2 weken (bij voorkeur 7 dagen) voor studie-insluiting en moeten akkoord gaan met effectieve niet-hormonale anticonceptie (barrièremethode - condooms, diafragma - ook in combinatie met spermadodend middel, of totale onthouding) na de zwangerschapstest en tot aan de operatie. Orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptiva of medicatiehoudende spiraal zijn niet toegestaan tijdens de studie,
• bereidheid om borstchirurgie te ondergaan na optimale neoadjuvante behandeling, en om bloed- en tumorstalen te verstrekken voor studie doeleinden, inclusief inzending voor centrale beoordeling van de Oncotype Dx-test.

Exclusiecriteria:

• aanwezigheid van metastasen op afstand (stadium IV) of stadium IIIC-ziekte,
• inflammatoir of lokaal-gevorderd, niet-operabel mammacarcinoom
• eerdere invasieve ipsilaterale borstkanker op enig moment,

• eerdere of gelijktijdige invasieve maligniteit. De uitzonderingen zijn patiënten met de volgende (en alleen de volgende) maligniteiten (eerdere of gelijktijdige), indien adequaat behandeld:

  1. basale of plaveiselcelcarcinoom van de huid,
  2. melanoom in situ,
  3. in situ niet-borstcarcinoom zonder invasie,
  4. contra- of ipsilateraal in situ borstcarcinoom,
  5. niet-borst invasieve maligniteit gediagnosticeerd minstens 5 jaar geleden en zonder recidief,
  6. stadium I papillair schildkliercarcinoom,
  7. stadium Ia cervixcarcinoom,
  8. stadium Ia of b endometrioïd endometriumcarcinoom,
  9. borderline of stadium I ovariumcarcinoom
• bekende voorgeschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische angina, ongecontroleerde hypertensie (≥180/110 mmHg), ongecontroleerde diabetes mellitus, dyspneu in rust, chronische zuurstoftherapie, een New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen, syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie), of plotselinge hartstilstand
• vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (borstvoeding moet stoppen voor studie-insluiting)
• de patiënt heeft ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan deze studie zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige dyspneu in rust of zuurstoftherapie vereisend, ernstig nierfalen [bijv. geschatte creatinineklaring <30ml/min], voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie van de maag of dunne darm, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hogere diarree),
• De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voor studie-insluiting.
• De patiënt heeft een experimentele behandeling ontvangen in een klinische studie binnen de laatste 30 dagen of 5 halfwaardetijden, wat langer is, voor studie-insluiting, of is momenteel ingeschreven in enig ander type medisch onderzoek (bijvoorbeeld: medisch hulpmiddel) dat door de sponsor als wetenschappelijk of medisch niet verenigbaar met deze studie wordt beoordeeld.
• De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële infectie (intraveneuze [IV] antibiotica vereisend bij start studiebehandeling), schimmelinfectie, of detecteerbare virale infectie (zoals bekend humaan immunodeficiëntievirus-positief of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld, hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief])
• contra-indicaties of bekende overgevoeligheid voor de studiemedicatie of hulpstoffen,
• gebruik van enige antikanker-onderzoeksmiddelen binnen 30 dagen voor de verwachte start van de studiebehandeling