Абсолютная биодоступность GSK1120212

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте не моложе 18 лет на момент подписания формы информированного согласия
2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая не поддается стандартной терапии или для которой не существует одобренной терапии.
3. Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия
4. Масса тела больше или равна 45 кг и индекс массы тела больше или равен 19 кг/м2 и меньше 35 кг/м2 (включительно)
5. Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
6. Имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
7. Женщины детородного возраста и мужчины с репродуктивным потенциалом должны быть готовы применять приемлемые методы контроля над рождаемостью (см. Раздел 7.1). Кроме того, у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата;
8. Мужчины с партнершей детородного возраста должны либо переносить вазэктомию в анамнезе, либо согласиться на использование эффективной контрацепции, как описано в разделе 7.1, с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата (в зависимости от жизненного цикла). спермы).
9. Должен иметь адекватную функцию органов, как определено в таблице 4:

Таблица 4 Определения адекватной исходной функции органов Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1,2 × 109/л Гемоглобин больше или равно 9 г/дл Тромбоциты больше или равно 75 × 109/л Протромбиновое время (ПВ) ), Международное нормализационное отношение (МНО)а и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 1,5 раза ВГН Общий билирубин меньше или равно 1,5 раза ВГН АЛТ меньше или равно 2,5 раза ВГН Креатинин или меньше или равно 1,5 раза выше ВГН Расчетный клиренс креатинина b или больше или равен 50 мл/мин Суточный клиренс креатинина с мочой больше или равен 50 мл/мин ФВ ЛЖ больше или равен НГНc по данным ЭХО или MUGA

1. МНО, превышающее ВГН в 1,5 раза, будет приемлемым для субъектов, получающих терапевтические антикоагулянты, такие как варфарин, при условии, что МНО контролируется во время исследования в соответствии с клинической практикой.
2. Рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение 4).
3. Если LLN не определен для данного учреждения, то фракция выброса должна быть больше или равна 50%. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты со значениями АЛТ или билирубина за пределами диапазона (ов) в таблице из-за синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре не исключаются. Лабораторные результаты, полученные во время скрининга, следует использовать для определения критериев приемлемости. В ситуациях, когда результаты лабораторных исследований выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь может выбрать повторное тестирование субъекта, и для подтверждения приемлемости может использоваться последующий результат скрининга в пределах диапазона.

Критерий исключения:

1. в настоящее время получает лечение рака (например, химиотерапию с отсроченной токсичностью, обширную лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию или обширное хирургическое вмешательство) в течение последних 3 недель; режимы химиотерапии без отсроченной токсичности в течение последних 2 нед; или использование исследуемого противоракового препарата в течение 28 дней до введения дозы GSK1120212; использование любого другого исследуемого продукта в течение 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенной продолжительности биологического эффекта исследуемого продукта (IP) (в зависимости от того, что дольше);
2. Принимал участие в исследовании 14C на людях в течение 12 месяцев до назначения исследуемого лечения;
3. Текущее использование запрещенных препаратов (раздел 8.2) или необходимость применения каких-либо из этих препаратов во время исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешено использование антикоагулянтов, таких как варфарин; тем не менее, МНО необходимо контролировать в соответствии с местной институциональной практикой.
4. Имеет неразрешенную степень токсичности 2 или выше (на основе NCI-CTCAE, версия 4.0) [NCI, 2009] от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции и уровня анемии 2 степени.
5. Имеет ранее существовавшую периферическую невропатию 2 степени или выше.
6. Участвовал в исследовании, в результате которого была произведена сдача крови или продуктов крови объемом более 500 мл в течение 56 дней после первой дозы исследуемого препарата.
7. Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта или другого состояния (например, следует исключить гастрэктомию, бариатрическую операцию, резекцию тонкой или толстой кишки или холецистэктомию), которые могут значительно повлиять на всасывание лекарств. Если требуется разъяснение того, будет ли какое-либо состояние существенно влиять на всасывание лекарств, обратитесь в отдел медицинского мониторинга GSK.
8. Имеет какие-либо серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие медицинские (кроме исключения злокачественных новообразований выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования, по мнению исследователя или GSK. Медицинский монитор.
9. В анамнезе интерстициальное заболевание легких или пневмонит.

10. Имеет историю или текущие доказательства/риск RVO или CSR:

    • В анамнезе ОВС или ЦСО или предрасполагающие факторы к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия или сахарный диабет, или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
    • Видимая патология сетчатки по оценке офтальмолога, которая считается фактором риска

    RVO или CSR, такие как:

    • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва
    • Внутриглазное давление >21 мм рт.ст. по данным тонографии

11. Имеются симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга.

    Примечание. Субъекты, ранее получавшие лечение по поводу этих состояний, со стабильным заболеванием центральной нервной системы (подтвержденным последовательными визуализирующими исследованиями) в течение > 3 месяцев, не имеют симптомов и в настоящее время не принимают кортикостероиды или принимают стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум 1 месяца до этого. до 1-го дня исследования разрешены.

12. QTcF (предпочтительно) или QTcB больше или равно 480 мс.

13. Имеет в анамнезе или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий. Исключение:

Субъекты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до регистрации имеют право на участие.

• История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA, 1994] (Приложение 3) ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с ГНП не исключены из этого исследования; однако, если основная причина ГЭБ является исключающей или если ГЭН возникла недавно (следовательно, потенциально отражающая развивающееся сердечное заболевание), субъект должен быть исключен.