УТОЛА: Утерин ОЛАпариб (UTOLA)

Критерии включения:

• Пациентка ≥18 лет на день согласия на участие в исследовании.
• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2
• Пациентка с запущенным/метастатическим раком эндометрия, не являющаяся кандидатом на радикальное хирургическое лечение или лучевую терапию.
• Пациенты, прошедшие перед рандомизацией одну химиотерапию на основе платина по поводу распространенного заболевания после 6 циклов химиотерапии (не менее 4 циклов платина). Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1-1 в начале химиотерапии (см. приложение 3)
• Пациенты должны быть до рандомизации без признаков заболевания (NED), с полным ответом (CR), частичным ответом (PR) или стабильным заболеванием после химиотерапии.
• Пациент должен пройти биологическое тестирование на IHC: P53 и MMR в течение двух недель до рандомизации и (NGS; BRCA/HRD) в течение 3 месяцев после рандомизации.
• Пациенты могли ранее лечиться гормональной терапией
• Допускается адъювантная химиотерапия или локальная радиохимиотерапия (с отсрочкой не менее чем на 12 мес). Первый рецидив по крайней мере через 12 месяцев после локо-регионарного лечения.
• Пациенты платят за получение внешней лучевой терапии +/- вагинальную брахитерапию
• Будут включены все гистологические и молекулярные подтипы эндометриальной карциномы (включая смешанную гистологию), кроме карциносаркомы, нейроэндокринной и мелкоклеточной карциномы.

• У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  1. Гемоглобин ≥10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
  3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
  4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤5x ВГН
  6. Пациенты должны иметь клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта ≥51 мл/мин:
• Восстановление от всех обратимых нежелательных явлений предыдущей противораковой терапии до исходного уровня или CTCAE G 1, за исключением алопеции (любой степени) и сенсорной периферической нейропатии ≤ G 2
• Способен проглотить и удержать пероральный препарат
• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста до первой дозы исследуемого препарата. (отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после начала лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как: аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения/уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне для женщин моложе 50 лет/радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией >1 год назад/индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации/хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)"
• Ожидаемая продолжительность жизни > 16 недель
• Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Поскольку в этом исследовании будут участвовать пациенты из Франции, субъект будет иметь право на рандомизацию в этом исследовании только в том случае, если он либо связан с категорией социального обеспечения, либо является ее бенефициаром.

Для включения в дополнительные исследования. Если пациент отказывается участвовать в необязательном биомаркерном/фармакогенетическом исследовании, для пациента не будет штрафа или потери пользы. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты с карциносаркомой, нейроэндокринной и мелкоклеточной гистологией
• Пациенты, которые ранее получали более 1 линии химиотерапии по поводу распространенного/метастатического рака эндометрия.
• Пациенты с локализованным запущенным заболеванием, которое можно лечить хирургическим путем.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS)
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом в анамнезе или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Пациенты, получающие лучевую терапию в течение 6 недель до исследуемого лечения.
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• Клинически значимые (например, активное) сердечно-сосудистые заболевания, неконтролируемое высокое кровяное давление
• Перенесенный ранее цереброваскулярный инцидент (ЦВА), транзиторная ишемическая атака (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние (САК) в течение 6 месяцев до рандомизации.
• История или признаки геморрагических расстройств в течение 6 месяцев до рандомизации
• ЭКГ в покое с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Стойкая токсичность (общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE)> степени 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Беременная или кормящая женщина
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом во время курса химиотерапии непосредственно перед рандомизацией.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Пациенты с известным активным гепатитом (т. Гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)