UTOLA: UTerin OLAparib (UTOLA)

Criterio di inclusione:

• Paziente di sesso femminile ≥18 anni al giorno del consenso allo studio
• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2
• Paziente con carcinoma endometriale avanzato/metastatico non candidabile ad un trattamento curativo con chirurgia o radioterapia
• Pazienti che hanno completato prima della randomizzazione una chemioterapia a base di platino per malattia avanzata dopo 6 cicli di chemioterapia (almeno 4 cicli di platino). I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1-1 all'inizio della chemioterapia (cfr. appendice 3)
• I pazienti devono essere prima della randomizzazione senza evidenza di malattia (NED) o in risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) o malattia stabile dalla chemioterapia
• Il paziente deve essere stato testato biologicamente per IHC: P53 e MMR entro due settimane prima della randomizzazione e (NGS; BRCA/HRD) entro 3 mesi dopo la randomizzazione
• I pazienti potrebbero essere stati precedentemente trattati con terapia ormonale
• È consentita la chemioterapia adiuvante o la radiochemioterapia locale (con un ritardo di almeno 12 mesi). Prima recidiva almeno 12 mesi dopo un trattamento loco-regionale.
• I pazienti pagano hanno ricevuto fascio esterno +/- brachiterapia vaginale
• Saranno inclusi tutti i sottotipi istologici e molecolari di carcinoma endometriale (inclusa l'istologia mista), ad eccezione del carcinosarcoma, del carcinoma neuroendocrino e del carcinoma a piccole cellule.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  1. Emoglobina ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L
  3. Conta piastrinica ≥100 x 109/L
  4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5x ULN
  6. I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min:
• Recupero da tutti gli eventi avversi reversibili delle precedenti terapie antitumorali al basale o CTCAE G 1, ad eccezione dell'alopecia (qualsiasi grado) e della neuropatia periferica sensoriale ≤ G 2
• In grado di deglutire e trattenere la droga per via orale
• - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile prima della prima dose del trattamento in studio. (test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come: amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni/livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni/ooforectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa/menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione/sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)"
• Aspettativa di vita > 16 settimane
• - I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• Poiché questo studio includerà pazienti in Francia, un soggetto sarà idoneo per la randomizzazione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Per l'inclusione in studi accessori Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca facoltativa sui biomarcatori/farmacogenetica, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con carcinosarcoma, istologie neuroendocrine e a piccole cellule
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto più di 1 linea di chemioterapia per carcinoma endometriale avanzato/metastatico
• Pazienti con una malattia avanzata localizzata che potrebbe essere trattata chirurgicamente
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato cancro in situ trattato in modo curativo della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS)
• Pazienti con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 6 settimane prima del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Clinicamente significativo (ad es. attiva) malattie cardiovascolari, ipertensione incontrollata
• Precedente incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea (SAH) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Storia o evidenza di disturbi emorragici nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Tossicità persistenti (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Donna incinta o in allattamento
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante il corso di chemioterapia immediatamente prima della randomizzazione.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)