UTOLA: UTerin OLAparib (UTOLA)

Critério de inclusão:

• Paciente do sexo feminino ≥18 anos no dia do consentimento para o estudo
• Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Paciente com câncer de endométrio avançado/metastático não candidato a tratamento curativo com cirurgia ou radioterapia
• Pacientes que completaram, antes da randomização, uma quimioterapia à base de platina para doença avançada após 6 ciclos de quimioterapia (pelo menos 4 ciclos de platina). Os pacientes devem ter uma doença mensurável de acordo com RECIST 1-1 no início da quimioterapia (cf. apêndice 3)
• Os pacientes devem estar antes da randomização sem evidência de doença (NED) ou em resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) ou doença estável à quimioterapia
• O paciente deveria ter sido testado biologicamente para IHC: P53 e MMR dentro de duas semanas antes da randomização e (NGS; BRCA/HRD) dentro de 3 meses após a randomização
• Os pacientes poderiam ter sido previamente tratados com terapia hormonal
• Quimioterapia adjuvante ou radioquimioterapia local é permitida (com atraso de pelo menos 12 meses). Primeira recorrência pelo menos 12 meses após um tratamento locorregional.
• Pacientes pagas receberam feixe externo +/- braquiterapia vaginal
• Todos os subtipos histológicos e moleculares de carcinoma endometrial serão incluídos (incluindo histologia mista), exceto carcinossarcoma, neuroendócrino e carcinoma de pequenas células.

• Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  1. Hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
  3. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
  4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN)
  5. Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
  6. Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥51 mL/min:
• Recuperação de todos os eventos adversos reversíveis de terapias anticancerígenas anteriores à linha de base ou CTCAE G 1, exceto para alopecia (qualquer grau) e ≤ G 2 neuropatia periférica sensorial
• Capaz de engolir e reter a droga oral
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose do tratamento do estudo. (teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1. A pós-menopausa é definida como: amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos/níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos/ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás/menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação/esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)"
• Expectativa de vida > 16 semanas
• Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Como este estudo incluirá pacientes na França, um sujeito será elegível para randomização neste estudo apenas se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.

Para inclusão em estudos auxiliares Se um paciente se recusar a participar da pesquisa opcional de biomarcador/farmacogenética, não haverá nenhuma penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com carcinossarcoma, histologia neuroendócrina e de pequenas células
• Pacientes que receberam anteriormente mais de 1 linha de quimioterapia para câncer de endométrio avançado/metastático
• Pacientes com doença avançada localizada que pode ser tratada por cirurgia
• Outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente câncer in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS)
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/histórico de leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes recebendo radioterapia dentro de 6 semanas antes do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe.
• Clinicamente significativo (por exemplo, ativa) doença cardiovascular, pressão alta descontrolada
• Acidente Vascular Cerebral (AVC) anterior, Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou Hemorragia Subaracnóidea (SAH) nos 6 meses anteriores à randomização.
• História ou evidência de distúrbios hemorrágicos dentro de 6 meses antes da randomização
• ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Toxicidades persistentes (critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) > grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Mulher grávida ou lactante
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o curso de quimioterapia imediatamente antes da randomização.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)