UTOLA: UTerin OLAparib (UTOLA)

Inklusionskriterier:

• Kvindelig patient ≥18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen
• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2
• Patient med fremskreden/metastatisk endometriecancer er ikke kandidat til en kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling
• Patienter, der før randomiseringen har gennemført én Platine-baseret kemoterapi for fremskreden sygdom efter 6 cyklusser med kemoterapi (mindst 4 cyklusser med platin). Patienter skal have en målbar sygdom i henhold til RECIST 1-1 ved påbegyndelse af kemoterapien (jf. bilag 3)
• Patienter skal være forud for randomisering uden tegn på sygdom (NED) eller i komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) eller stabil sygdom fra kemoterapien
• Patienten skal have testet biologisk for IHC: P53 og MMR inden for to uger før randomiseringen og (NGS; BRCA/HRD) inden for 3 måneder efter randomiseringen
• Patienter kunne tidligere have været behandlet med hormonbehandling
• Adjuverende kemoterapi eller lokal radiokemoterapi er tilladt (med en forsinkelse på mindst 12 måneder). Første recidiv mindst 12 måneder efter en lokoregional behandling.
• Patienter løn har modtaget ekstern stråle +/- vaginal brachyterapi
• Alle histologiske og molekylære undertyper af endometriecarcinom vil blive inkluderet (inklusive mixte histologi), undtagen carcinosarcoma, neuro-endokrine og småcellede carcinomer.

• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  1. Hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L
  4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  5. Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT)) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5x ULN
  6. Patienterne skal have estimeret kreatininclearance ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 ml/min.
• Genopretning fra alle reversible uønskede hændelser fra tidligere anti-cancer-terapier til baseline eller CTCAE G 1, undtagen alopeci (enhver grad) og ≤ G 2 sensorisk perifer neuropati
• I stand til at sluge og beholde oralt lægemiddel
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. (negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som: Amenorrheisk i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger/luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausalområdet for kvinder under 50/stråleinduceret oophorektomi med sidste menopause >1 år siden/kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation/kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)"
• Forventet levetid > 16 uger
• Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Da denne undersøgelse vil omfatte patienter i Frankrig, vil en forsøgsperson kun være berettiget til randomisering i denne undersøgelse, hvis den enten er tilknyttet eller er begunstiget af en socialsikringskategori.

Til inklusion i supplerende undersøgelser Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie biomarkør/farmakogenetiske forskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med carcinosarkom, neuro-endokrine og små celle histologier
• Patienter, der tidligere har modtaget mere end 1 linje kemoterapi for fremskreden/metastatisk endometriecancer
• Patienter med en lokaliseret fremskreden sygdom, der kunne behandles ved kirurgi
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS)
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter, der får strålebehandling inden for 6 uger før studiebehandling.
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær sygdom, ukontrolleret højt blodtryk
• Tidligere cerebro-vaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller sub-arachnoid blødning (SAH) inden for 6 måneder før randomisering.
• Anamnese eller tegn på hæmoragiske lidelser inden for 6 måneder før randomisering
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Vedvarende toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Gravid eller ammende kvinde
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt under kemoterapiforløbet umiddelbart før randomisering.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)