UTOLA: UTerin OLAparib (UTOLA)

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelig pasient ≥18 år på dagen for samtykke til studien
• Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Pasient med avansert/metastatisk endometriekreft er ikke kandidat til kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling
• Pasienter som før randomisering har fullført én Platine-basert kjemoterapi for avansert sykdom etter 6 sykluser med kjemoterapi (minst 4 sykluser med platin). Pasienter må ha en målbar sykdom i henhold til RECIST 1-1 ved oppstart av kjemoterapien (jf. vedlegg 3)
• Pasienter må være før randomisering uten tegn på sykdom (NED) eller i fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) eller stabil sykdom fra kjemoterapien
• Pasienten bør ha blitt testet biologisk for IHC: P53 og MMR innen to uker før randomiseringen og (NGS; BRCA/HRD) innen 3 måneder etter randomiseringen
• Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med hormonbehandling
• Adjuvant kjemoterapi eller lokal radiokjemoterapi er tillatt (med en forsinkelse på minst 12 måneder). Første tilbakefall minst 12 måneder etter en lokoregional behandling.
• Pasienter betaler har fått ekstern stråle +/- vaginal brakyterapi
• Alle histologiske og molekylære subtyper av endometriekarsinom vil bli inkludert (inkludert blandet histologi), bortsett fra karsinosarkom, nevro-endokrint og småcellet karsinom.

• Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  1. Hemoglobin ≥10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
  3. Blodplateantall ≥100 x 109/L
  4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤5x ULN
  6. Pasienter må ha estimert kreatininclearance ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 ml/min.
• Gjenoppretting fra alle reversible uønskede hendelser fra tidligere anti-kreftbehandlinger til baseline eller CTCAE G 1, bortsett fra alopecia (hvilken grad) og ≤ G 2 sensorisk perifer nevropati
• I stand til å svelge og beholde oralt legemiddel
• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder før den første dosen av studiebehandlingen. (negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som: Amenoréisk i 1 år eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger/luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50/stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon >1 år siden/kjemoterapiindusert menopause med >1 års intervall siden siste menstruasjon/kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)"
• Forventet levealder > 16 uker
• Pasienter er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
• Ettersom denne studien vil inkludere pasienter i Frankrike, vil et forsøksperson kun være kvalifisert for randomisering i denne studien hvis de enten er tilknyttet, eller en begunstiget av, en trygdekategori.

For inkludering i hjelpestudier Hvis en pasient avslår å delta i den valgfrie biomarkør/farmakogenetiske forskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten. Pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med karsinosarkom, nevro-endokrine og små celle histologier
• Pasienter som tidligere har mottatt mer enn 1 linje med kjemoterapi for avansert/metastatisk endometriekreft
• Pasienter med en lokalisert avansert sykdom som kan behandles ved kirurgi
• Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS)
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi historie eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter som får strålebehandling innen 6 uker før studiebehandling.
• Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert olaparib.
• Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær sykdom, ukontrollert høyt blodtrykk
• Tidligere Cerebro-Vascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA) eller Sub-Arachnoid Hemorrhage (SAH) innen 6 måneder før randomisering.
• Anamnese eller tegn på hemoragiske lidelser innen 6 måneder før randomisering
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Vedvarende toksisitet (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
• Gravid eller ammende kvinne
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt under kjemoterapikurset rett før randomisering.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C) på grunn av risiko for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)