UTOLA: UTerin OLAparib (UTOLA)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientka ≥18 let v den souhlasu se studií
• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Pacientka s pokročilým/metastatickým karcinomem endometria, která není kandidátem na kurativní léčbu chirurgickou nebo radioterapií
• Pacienti, kteří před randomizací dokončili jednu chemoterapii na bázi platiny pro pokročilé onemocnění po 6 cyklech chemoterapie (alespoň 4 cykly platiny). Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1-1 při zahájení chemoterapie (srov. dodatek 3)
• Pacienti musí být před randomizací bez známek onemocnění (NED) nebo v kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) nebo stabilním onemocnění z chemoterapie
• Pacient by měl mít biologické testy na IHC: P53 a MMR do dvou týdnů před randomizací a (NGS; BRCA/HRD) do 3 měsíců po randomizaci
• Pacienti mohli být dříve léčeni hormonální terapií
• Je povolena adjuvantní chemoterapie nebo lokální radiochemoterapie (se zpožděním minimálně 12 měsíců). První recidiva minimálně 12 měsíců po lokoregionální léčbě.
• Pacienti platí, že absolvovali externí paprsek +/- vaginální brachyterapii
• Budou zahrnuty všechny histologické a molekulární podtypy endometriálního karcinomu (včetně smíšené histologie), kromě karcinosarkomu, neuroendokrinního a malobuněčného karcinomu.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
  3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruvátová transamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  6. Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥51 ml/min:
• Zotavení ze všech reverzibilních nežádoucích účinků předchozích protinádorových terapií na výchozí hodnotu nebo CTCAE G 1, s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně) a ≤ G 2 senzorické periferní neuropatie
• Schopný polykat a uchovávat perorální lék
• Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět před první dávkou studijní léčby. (negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako: amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby/hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro ženy do 50 let/radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací >1 před rokem/menopauza vyvolaná chemoterapií s intervalem > 1 rok od poslední menstruace/chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie)“
• Předpokládaná délka života > 16 týdnů
• Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Vzhledem k tomu, že tato studie bude zahrnovat pacienty ve Francii, subjekt bude způsobilý pro randomizaci v této studii pouze v případě, že je buď přidružen k kategorii sociálního zabezpečení, nebo je z ní oprávněn.

Zařazení do doplňkových studií Pokud pacient odmítne účast na volitelném Biomarker/farmakogenetickém výzkumu, nebude to mít pro pacienta žádnou penalizaci ani ztrátu přínosu. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s karcinosarkomem, neuroendokrinní a malobuněčnou histologií
• Pacientky, které dříve dostávaly více než 1 řadu chemoterapie pro pokročilý/metastazující karcinom endometria
• Pacienti s lokalizovaným pokročilým onemocněním, které by bylo možné léčit chirurgicky
• Jiné malignity za posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS)
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií v anamnéze nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Pacienti podstupující radioterapii během 6 týdnů před studijní léčbou.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, nekontrolovaný vysoký krevní tlak
• Předchozí cerebrovaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo subarachnoidální krvácení (SAH) během 6 měsíců před randomizací.
• Anamnéza nebo známky hemoragických poruch během 6 měsíců před randomizací
• Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Přetrvávající toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) > stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Těhotná nebo kojící žena
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během chemoterapie bezprostředně před randomizací.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělními tekutinami
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)