Это исследование направлено на поиск безопасной и эффективной дозы BI 754091. Исследование также направлено на поиск безопасных и эффективных доз BI 754091 и BI 754111 в комбинации. Это исследование проводится у азиатских пациентов с различными типами рака.

Критерии включения:

• Совершеннолетие (согласно местному законодательству) на момент подписания формы информированного согласия (ICF)
• Женщины детородного возраста (WOCBP)1 с отрицательным сывороточным тестом на беременность при скрининге и мужчины, способные стать отцами, которые соглашаются использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3 (R2), что приводит к низкой частоте неудач - менее 1 % в год при последовательном и правильном использовании. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента. Требование контрацепции не распространяется на женщин, не способных к деторождению, но они должны иметь доказательства этого при скрининге.
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP и местным законодательством до включения в исследование
• Пациенты с измеримыми поражениями в соответствии с RECIST v1.1

• Условия, характерные для соответствующей части испытания:

  • Часть I (часть определения дозы BI 754091):

    • Пациенты с подтвержденным диагнозом запущенных, нерезектабельных и/или метастатических солидных опухолей (любого типа)
    • Для которых не существует терапии с доказанной эффективностью или которые не поддаются стандартным методам лечения.
    • Предыдущее лечение mAb против PD-1 разрешено при условии, что последнее введение mAb против PD-1 в рамках предыдущего лечения осуществляется как минимум за 28 дней до первого лечения BI 754091.

  • Часть II (Комбинированная часть определения дозы):

    • Пациенты с подтвержденным диагнозом запущенных, нерезектабельных и/или метастатических солидных опухолей (любого типа)
    • Для которых не существует терапии с доказанной эффективностью или которые не поддаются стандартным методам лечения.
    • Предыдущее лечение mAb против PD-1 разрешено при условии, что последнее введение mAb против PD-1 в рамках предыдущего лечения осуществляется как минимум за 28 дней до первого лечения BI 754091.

  • Часть III (Дополнительная часть):

    • Когорта A: пациенты с раком соединения желудка/пищевода, не получавшие ранее лечения антителами против PD-1/PD-L1 и получившие по крайней мере одну линию системного лечения, исключая адъювантную терапию.
    • Когорта B: пациенты с раком пищевода, ранее не получавшие лечения антителами против PD-1/PD-L1 и получившие хотя бы одну линию системного лечения, исключая адъювантную терапию.
    • Когорта C: пациенты с гепатоцеллюлярным раком, не получавшие ранее лечения антителами к PD-1/PD-L1, получившие хотя бы одну линию системного лечения, исключая адъювантную терапию, и чей балл по шкале Чайлд-Пью составляет 7 или менее
    • Группа D: пациенты с раком соединения желудка/пищевода, раком пищевода или гепатоцеллюлярным раком с предшествующим лечением антителами против PD-1/PD-L1.

    • Когорта E: пациенты с плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ первой линии:

      • Без мутаций EGFR или перестроек ALK
      • Уровень экспрессии PD-L1
    • Все когорты: пациенты с прогрессирующим заболеванием и/или метастатическим заболеванием, по крайней мере с 1 опухолевым поражением, поддающимся биопсии, и должны быть годны по состоянию здоровья для проведения биопсии при скрининге, как это определено исследователем, и готовы пройти биопсию перед первым лечением (при наличии адекватного архивного материала). недоступно) и, если нет клинических противопоказаний, через 6 недель терапии.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): от 0 до 1 при скрининге

Критерий исключения:

• Обширная операция (крупная по оценке исследователя), выполненная в течение 12 недель до включения в исследование или запланированная в течение 12 месяцев после скрининга, т.е. замена тазобедренного сустава
• Пациенты, которые должны или хотят продолжать прием ограниченных лекарственных препаратов или любых препаратов, которые, как считается, могут помешать безопасному проведению исследования.
• Предыдущее лечение исследуемыми препаратами в этом испытании
• Любое исследуемое или противоопухолевое лечение в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала пробного лечения.
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1-й степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и невропатии 2-й степени, вызванной предшествующей терапией на основе платины.
• (Только части II и III) Предшествующее лечение препаратами против LAG-3
• Пациенты с раком легкого с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или перестройкой киназы анапластической лимфомы (ALK), если только заболевание не прогрессировало после доступной таргетной терапии EGFR или ALK.
• Наличие других активных инвазивных видов рака, отличных от того, который лечился в этом исследовании, в течение 5 лет до скрининга, за исключением надлежащим образом пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или других рассматриваемых местных опухолей. лечится местным лечением
• Нелеченные метастазы в головной мозг, которые можно считать активными. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (т. е. без признаков БП при визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы пробного лечения, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и нет доказательств. новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг

• Неадекватная функция органов или резерв костного мозга, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов
  • Количество тромбоцитов
  • гемоглобин
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) при отсутствии видимых поражений печени (первичных или метастазов) или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии поражений печени.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза выше ВГН при отсутствии видимых поражений печени или более чем в 5 раз выше ВГН при наличии поражений печени
  • Общий билирубин более чем в 1,5 раза выше ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые исключаются, если общий билирубин превышает ВГН более чем в 3,0 раза или прямой билирубин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
  • Креатинин сыворотки (определяемый с помощью ферментативного анализа, масс-спектроскопии с изотопными разведениями [IDMS], стандартизированного анализа Яффе или анализа Яффе, отличного от IDMS) > 1,5 раза выше ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 1,5 X ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО) (испытывается только при наличии клинических показаний) > 1,5 раза выше ВГН (при лечении антикоагулянтами допустимо увеличение МНО)

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс
  • Любые клинически важные отклонения (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинить интервал QT
  • Пациенты с фракцией выброса
• История пневмонита в течение последних 5 лет
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие МкАТ в анамнезе
• История тяжелых реакций гиперчувствительности на ингредиенты исследуемого препарата
• Иммуносупрессивные дозы кортикостероидов (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии, или астма, хорошо контролируемая стероидами
• Активная инфекция, требующая системного лечения (антибактериальная, противовирусная или противогрибковая терапия) в начале лечения в этом исследовании.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или лабораторные доказательства инфекции вирусом гепатита с положительными результатами поверхностного антигена гепатита В (HBs) и/или присутствие антител к HBc вместе с ДНК ВГВ и/или РНК гепатита С (ВИЧ и гепатит результаты тестов, полученные в ходе плановой диагностики, приемлемы, если они были проведены в течение 14 дней до даты информированного согласия). Однако для пациентов с гепатоцеллюлярным раком в когортах C и D Части III допускаются пациенты с инфекцией HBV и/или HCV. Пациенты с гепатоцеллюлярным раком в когортах C и D части III с инфекцией HBV должны получать эффективную противовирусную терапию (вирусная нагрузка
• Интерстициальное заболевание легких в настоящее время или в анамнезе
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает его/ее ненадежным пациентом исследования, маловероятно завершение исследования или неспособность соблюдать протокольные процедуры. Однако для пациентов с гепатоцеллюлярным раком в когортах C и D Части III допускается хроническое злоупотребление алкоголем в прошлом.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования