Капсулы TQB3616 в лечении дедифференцированной липосаркомы

Критерии включения:

• 1 Субъекты должны добровольно присоединиться к исследованию, способные дать письменное информированное согласие с надлежащим соблюдением;
• 2 Возраст: 18-75 лет (рассчитывается на момент подписания формы информированного согласия); Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS): 0-1 балл; Индекс массы тела (ИМТ)>18,5 и масса тела>40кг; Ожидаемое время выживания> 3 месяцев;

• 3 Пациенты с дедифференцированной липосаркомой, у которых была диагностирована нерезектабельность или которые отказались от хирургического вмешательства после междисциплинарной консультации, а результаты патологоанатомического исследования и визуализации показали наличие компонента дедифференцированной липосаркомы, и субъекты также должны соответствовать любой из следующих категорий:

  1. Недавно диагностированная дедифференцированная липосаркома;
  2. Пациенты с резидуальной болезнью после операции;
  3. Местный рецидив и метастатическая дедифференцированная липосаркома;
  4. Пациенты с прогрессированием заболевания, подтвержденным результатами визуализации в течение почти 6 месяцев; Примечание: Хирургическая резекция затруднена: （R0：Полная резекция опухоли /R1：Остаточные клетки опухоли на краю резекции ）По оценке исследователя, резекция не может быть достигнута хирургическим путем: ①Опухоль большая или затрагивает важные органы; ②Опухоль расположена в важном сосудистом пути; ③Опухоль имеет множественные метастазы, ее трудно контролировать хирургическим путем; ④ Сочетание серьезных медицинских заболеваний может привести к летальному хирургическому риску; ⑤ Рецидив после нескольких операций не подходит для немедленной операции.

Субъекты, ранее не получавшие лечения: Субъекты, которые не получали системную лекарственную терапию или не имели рецидива в течение 6 месяцев после послеоперационной адъювантной терапии.

Субъекты, ранее получавшие лечение: Субъекты, у которых возник рецидив в течение 6 месяцев после получения системной лекарственной терапии первой линии или послеоперационной адъювантной терапии.

• 4 В соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях 1.1 (RECIST 1.1) существует по крайней мере одно измеримое поражение. Если поддающееся измерению поражение расположено в области предыдущей лучевой терапии, оно должно быть четко определено как прогрессирующее состояние;
• 5 Субъекты выздоровели до ≤Степени 1 или исходного уровня (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений версии 5.0 [CTCAE v 5.0]), алопеции и периферической степени 2, все острые токсические эффекты предшествующего лечения или хирургического вмешательства до введения первой дозы, за исключением невропатии;

• 6 Адекватная функция основных органов, отвечающая следующим критериям:

  1. Критерии планового исследования крови (без переливания крови или коррекции препаратами гемопоэтического стимулирующего фактора в течение 7 дней до исследования):

     1. Гемоглобин (HGB)≥90,0 г/л;
     2. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л;
     3. Количество тромбоцитов (PLT)≥90×109/л;

  2. Критерии биохимического исследования:

     1. Общий билирубин (ТБИЛ)≤1,5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН); пациенты с синдромом Жильбера≤3×ВГН;
     2. Аминокислотная аминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)≤3×ВГН. Если сопровождается метастазами в печень, АЛТ и АСТ≤5×ВГН;
     3. креатинин сыворотки (CR)≤178 мкмоль/л или скорость клиренса креатинина (CCR)>50 мл/мин;
  3. Критерии рутинного исследования мочи: рутинный анализ мочи указывает на содержание белка в моче<++; если белок мочи ≥++, необходимо подтвердить 24-часовое количественное определение белка мочи ≤1,0 грамм;
  4. Критерии функции свертывания крови: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО)≤1,5×ВГН (без антикоагулянтной терапии);
  5. Эхокардиографическая оценка: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;
  6. Оценка электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях: QTc <450 мс (мужчины), QTc <470 мс (женщины).
• 7 Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование средств контрацепции (таких как внутриматочные спирали, противозачаточные средства или презервативы) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования; сывороточный тест на беременность отрицательный в течение 7 дней до включения в исследование и не должен быть кормящим субъектом; Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования.

Критерий исключения:

• 1 Опухолевые заболевания и история болезни:

  1. Субъекты с атипичной липоматозной опухолью/хорошо дифференцированной липосаркомой, миксоидной/круглоклеточной липосаркомой, плеоморфной липосаркомой при обзоре патологии и визуализации;
  2. Развились или в настоящее время страдают от других злокачественных опухолей в течение последних 3 лет. Следующие два состояния подходили для включения в исследование: другие злокачественные новообразования, леченные одной операцией, с достижением 5-летней безрецидивной выживаемости (DFS) подряд; Вылеченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи и поверхностные опухоли мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль-инфильтрирующая базальная мембрана)]; Пациенты с другими источниками карциномы in situ и пациенты с предыдущими злокачественными новообразованиями, которые в настоящее время находятся в стадии ремиссии, будут иметь право на участие в исследовании, если исследователь определит, что вероятность рецидива очень низкая и перед включением этих пациентов потребуется одобрение спонсора;
  3. Тяжелое поражение костей, вызванное метастазами опухоли в кости; включая патологические переломы несущих костей (таких как позвонки, таз, бедренная кость, большеберцовая кость, фаланги пальцев, пяточная кость и т. д.) и сдавление спинного мозга, которые произошли в течение 6 месяцев или которые, по мнению исследователей, могут произойти в ближайшем будущем;
  4. Визуализация Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография (КТ или МРТ) показывает наличие опухолевого тромба, метастазов в головной мозг или количество поражений > 10;
  5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования (оценка исследователя).

• 2 Предыдущая противоопухолевая или сопутствующая медикаментозная терапия:

  1. Получил химиотерапию (включая антрациклины), лучевую терапию, обширную операцию, биологическую терапию, цитокиновую иммунотерапию, гормональную терапию, лекарственную терапию клинических испытаний, традиционную китайскую медицину с противоопухолевыми показаниями или китайскую патентованную медицину и т. д.
  2. Перенес серьезную операцию, серьезную хирургическую обработку, инцизионную биопсию, явное травматическое повреждение в течение 4 недель до первого лечения исследуемым препаратом или не смог полностью восстановиться после предыдущей операции по оценке исследователя и имеет противоопухолевые показания. Китайская медицина или запатентованная китайская медицина и т. д.;
  3. Ранее получавший лечение абемациклибом или палбоциклибом и любым другим ингибитором CDK4/6;
  4. Целевой препарат (или анти-программируемая смерть-1/лиганд 1 программируемой гибели клеток 1 и другие иммунные препараты) не используется в течение как минимум 5 периодов полувыведения (рассчитывается с момента окончания последнего лечения) с момента первого получения исследования наркотик до последнего времени. Если это комбинированный препарат, рассчитываемый исходя из препарата с самым длительным периодом полувыведения;
  5. После первого приема исследуемого препарата субъекты, которые использовали препараты или традиционные китайские лекарства, содержащие сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (такие как карбамазепин, фенобарбитал, пиоглитазон и т. д.) в течение первых 4 недель и не могут быть остановлены в период лечения;

• 3 Коморбидные заболевания и история болезни:

  1. Аномалии печени:

     1. Декомпенсированный цирроз (функция печени по Чайлд-Пью, степень B или C);
     2. Активный или хронический гепатит (эталон гепатита В: положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В (HBV-DNA)> 1000 копий/мл или> 200 МЕ/мл; эталон гепатита С: антитело к вирусу гепатита С (HCV) положительный, а значение детектируемого титра вируса HCV превышает верхнюю границу нормы); Положительные по поверхностному антигену HBV или положительные по ядерным антителам, положительные по антителам к HCV субъекты, отвечающие условиям включения, после противовирусного лечения субъекты, соответствующие вышеуказанным критериям, могут быть приняты в группу, а противовирусные препараты могут использоваться для предотвращения активации вируса в течение группового периода.
     3. Пациенты с асцитом или кровотечениями, вторичными по отношению к печеночной недостаточности.
  2. Нарушения со стороны почек: почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа;

  3. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения:

     1. Пациенты с эпилепсией в анамнезе или судорогами, нарушением сознания или транзиторной ишемической атакой в ​​течение последних 12 месяцев в анамнезе или комой неясного генеза в анамнезе;
     2. Сердечная недостаточность II–IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Блокада сердца второй степени или выше, инфаркт миокарда или артериальный тромбоз, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев;
     3. Инсульт, инфаркт головного мозга и др. произошли в течение 6 мес;
     4. Артериальная гипертензия, не контролируемая лекарствами (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.); Для пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе, если артериальное давление хорошо контролируется антигипертензивной терапией, они допускаются к участию в данном исследовании;
     5. Прошлое или текущее воспаление сердечного клапана, эндокардит;
     6. Сердечно-сосудистый обморок, патологическая желудочковая аритмия (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапная сердечная смерть. Мерцательная аритмия или другая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.

  4. Аномалии желудочно-кишечного тракта:

     1. Невозможность перорального приема лекарств (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.);
     2. Наличие в анамнезе синдрома мальабсорбции или других заболеваний, препятствующих всасыванию в желудочно-кишечном тракте;
     3. Инсульт, инфаркт головного мозга и др. произошли в течение 6 мес;
     4. Хроническая диарея 2-й степени и выше сохраняется, несмотря на максимальное медикаментозное лечение;
     5. Исследователь пришел к выводу, что это может вызвать желудочно-кишечное кровотечение и перфорацию других состояний.

  5. История иммунодефицита:

     1. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
     2. Другие приобретенные и врожденные иммунодефицитные заболевания;
     3. Подготовленные или ранее перенесшие трансплантацию органов, или полученные в течение 60 дней до первой дозы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, или с явным ответом на трансплантацию хозяина (за исключением трансплантации роговицы);
     4. Для достижения иммуносупрессии требуется системная или местная иммуносупрессивная или гормональная терапия, а глюкокортикоиды необходимо продолжать использовать в течение 7 дней до первой дозы Гормоны или пациенты, которым все еще необходимо использовать иммунодепрессанты в течение 5 периодов полувыведения до первой дозы (суточная доза глюкокортикоидов <7,5 мг, преднизолона или других эквивалентных терапевтических гормонов, аутоиммунные заболевания, которые, по мнению исследователя, находятся в стабильной фазе), за исключением пациентов).

     Примечание. Заместительная гормональная терапия (например, тироксином, инсулином или физиологической заместительной терапией кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системной терапией и разрешена.

  6. Риск кровотечения:

     1. Страдающие кровотечениями (кровохарканье), нарушением свертываемости крови или принимающие варфарин, аспирин и другие антиагреганты (кроме аспирина ≤100 мг/сут для профилактики);
     2. Независимо от степени тяжести, с любыми признаками или историей кровоточивой конституции;
     3. Любые кровотечения ≥ 3 степени по CTCAE или кровотечения в течение 4 недель до первой дозы.
  7. У пациентов имеется активная системная инфекция (например, бактериальная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в начале исследуемого лечения, грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция, требующая системной терапии) или чрезмерная вирусная нагрузка.
  8. История идиопатического легочного фиброза, история организованной пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит), история лекарственно-индуцированной пневмонии, история идиопатической пневмонии или признаки активной пневмонии на КТ грудной клетки во время скрининга.
  9. В анамнезе явно имеются неврологические или психические расстройства.

  10. Исследователи считают, что в сочетании с тяжелыми или неконтролируемыми заболеваниями может быть более высокий риск участия в этом исследовании, включая, помимо прочего:

      1. Диабет 1 или 2 типа, который не поддается медикаментозному контролю (или уровень глюкозы в крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
      2. Заболевание щитовидной железы;
      3. Положительный результат на специфические антитела к бледной трепонеме.
  11. Дисфункция гипофиза или надпочечников в анамнезе.
  12. Получил серьезное хирургическое лечение, инцизионную биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
  13. Длительно незаживающие раны или переломы.
  14. Субъекты, у которых есть история злоупотребления наркотиками и которые не могут бросить или имеют историю употребления наркотиков.

• 4. Лечение, связанное с исследованием:

  1. Имеют тяжелое аллергическое заболевание, аллергию на лекарства в анамнезе или известную аллергию на компоненты капсулы TQB3616 и ее адъюванты и аналогичные препараты;
  2. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, использование препаратов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до начала исследуемого лечения (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, энтерит, васкулит, нефрит; астма, требующая бронхорасширяющего медицинского вмешательства, не включена);
• 5 Субъекты, по мнению исследователя, имеют возможность недавнего быстрого прогресса, нуждаются в химиотерапии или несоблюдении режима лечения;
• 6 По мнению исследователя, имеются сопутствующие заболевания, серьезно угрожающие безопасности субъектов или влияющие на завершение исследования, или имеются субъекты, не подходящие для включения по другим причинам.