Исследование DB-1311 в запущенных/метастатических солидных опухолях

Критерии включения:

1. Взрослые мужчины или женщины (определяемые как возраст ≥ 18 лет или допустимый возраст в соответствии с местным законодательством на момент добровольного подписания информированного согласия).
2. Гистологически или цитологически подтвержденная нерезектабельная распространенная/метастатическая солидная опухоль, которая рецидивировала или прогрессировала во время или после стандартного системного лечения или непереносима при стандартном лечении; или для которых стандартное лечение недоступно.
3. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, оцененное исследователем в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Участники с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) с поражением только костей могут иметь право на участие в каждом конкретном случае после обсуждения с медицинским монитором.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
5. Имеет статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
6. Имеет ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сбора данных с множественными стробами (MUGA) в течение 28 дней до зачисления.

7. Готов предоставить ранее существовавшие резецированные образцы опухоли или пройти биопсию свежей опухоли для измерения уровня B7-H3 и других биомаркеров, если нет противопоказаний.

   Примечание: минимальный уровень экспрессии B7-H3 не является обязательным для участия в исследовании.

8. Способен понимать процедуры исследования и риски, изложенные в информированном согласии, и может дать письменное согласие и согласиться соблюдать требования исследования и график оценок.
9. Субъекты мужского и женского пола с репродуктивным/детородным потенциалом должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции (например, двойного барьера или внутриматочного контрацептива) во время исследования и в течение как минимум 4 месяцев и 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата соответственно.
10. Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также по крайней мере через 4 месяца после последнего введения исследуемого препарата.
11. Субъекты женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

12. Участники SCLC (ТОЛЬКО когорта 1 фазы 2a):

    • Патологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический МРЛ, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии.
    • Рецидив/прогрессирование во время или после 2 циклов химиотерапии на основе платины в сочетании с моноклональными антителами анти-PD-1/анти-PD-L1 или без них или непереносимость завершения 2 циклов химиотерапии на основе платины из-за токсичности для местнораспространенного или метастатическое заболевание.

13. Участники НМРЛ (ТОЛЬКО когорта 2 фазы 2a):

    • Патологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический НМРЛ, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии.
    • Получал предшествующее лечение химиотерапией на основе препаратов платины и/или режимом на основе антител против PD-1/PD-L1 в запущенных/нерезектабельных или метастатических состояниях, за исключением случаев невозможности или нежелания. Участники с НМРЛ, о которых известно, что у них имеются геномные изменения, отличные от мутаций EGFR (например, перестройка ALK, перестройка ROS1, мутация KRAS G12C, мутация BRAF V600E, слияние генов NTRK1/2/3, пропуск экзона 14 MET, RET реаранжировка и т. д.), для которых доступно лечение, также должны пройти предшествующее лечение по крайней мере одной терапией, направленной на генотип.

14. Участники ESCC (ТОЛЬКО Фаза 2a, Когорта 3):

    • Патологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический ESCC, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии.
    • Получив по крайней мере одну предшествующую терапию нерезектабельного заболевания. Пациенты с рецидивом в течение 6 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии будут считаться получившими одну предшествующую терапию по поводу нерезектабельного заболевания.

15. Участники CRPC (ТОЛЬКО когорта 4 фазы 2a):

    • Патологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома рака предстательной железы.
    • Прогрессирующий метастатический КРРПЖ согласно определению: 1) кастрация уровня сывороточного тестостерона <50 нг/дл И 2) прогрессирование заболевания согласно критериям PCWG3.
    • Ранее получавший доцетаксел (до или после АР-таргетной терапии). Повторный прием доцетаксела был разрешен.
    • Получив ранее новую гормональную терапию.

16. Участники меланомы (ТОЛЬКО когорта 5 фазы 2a)

    • Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной меланомы III стадии или метастатической меланомы, не поддающейся местной терапии, должен иметь:

    • Ранее лечился ингибитором PD-1 или PD-L1.
    • Если участники с меланомой с мутацией гена BRAF должны были пройти предварительную схему лечения, которая включала вемурафениб, дабрафениб или другой ген BRAF и/или ингибитор белка митоген-активируемой протеинкиназы (MEK).

17. Участники с другими солидными опухолями (ТОЛЬКО когорта 6 фазы 2a)

    • Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли.
    • Прогрессирование или рецидив по крайней мере после одного предшествующего стандартного терапевтического режима (Пациенты, которые не получили все одобренные или стандартные методы лечения их рака, должны быть проинформированы о том, что эти альтернативы получению DB-1311 доступны до согласия на участие в этом испытании).

Критерий исключения:

Если не указано иное, критерии исключения являются общими как для фазы 1, так и для фазы 2а. Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Предшествующее лечение таргетной терапией B7-H3.
2. Предшествующее лечение конъюгатом антитело-лекарственное средство с ингибитором топоизомеразы (например, трастузумаб дерукстекан).
3. Имеет в анамнезе симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (классы II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или серьезную сердечную аритмию, требующую лечения.
4. Имеет в анамнезе инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до зачисления.
5. Имеет среднее удлинение скорректированного интервала QT по формуле Фредерисии (QTcF) до> 470 миллисекунд (мс) у мужчин и женщин на основании электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях в трех экземплярах.
6. Неспособность или нежелание прекратить прием сопутствующих препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
7. Имеет в анамнезе интерстициальные заболевания легких (например, неинфекционную интерстициальную пневмонию, пневмонит, легочный фиброз и тяжелый лучевой пневмонит) или текущие интерстициальные заболевания легких, или подозревает наличие этих заболеваний при визуализации при скрининге.
8. Имеет в анамнезе основное легочное заболевание, включая, помимо прочего, легочную эмболию в течение 3 месяцев после начала исследуемого лечения, тяжелую астму, тяжелую ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких и другие клинически значимые легочные нарушения или потребность в дополнительном кислороде.
9. Любые аутоиммунные заболевания, заболевания соединительной ткани или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз), если есть документальное подтверждение или подозрение на поражение легких во время скрининга.
10. Имеет неконтролируемую инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
11. Знайте инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
12. Субъекты с активным вирусным (любой этиологии) гепатитом исключаются. Тем не менее, субъекты с серологическими признаками инфекции хронического вируса гепатита В (HBV) (определяемой положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или положительным тестом на основные антитела гепатита B), у которых вирусная нагрузка ниже количественного предела (титр ДНК HBV). < 1000 имп/мл или 200 МЕ/мл) и в настоящее время не проходят вирусную супрессивную терапию. Тем не менее, субъекты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе, завершившие лечебное противовирусное лечение и имеющие вирусную нагрузку ниже предела количественного определения, имеют право на участие в исследовании.
13. Является кормящей матерью (женщины, желающие временно прервать грудное вскармливание, также будут исключены) или беременной, что подтверждается тестами на беременность, проведенными в течение 7 дней до зачисления.
14. Имеет компрессию спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определяемые как невылеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены субъекты с клинически неактивными метастазами в головной мозг. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными средствами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего головного мозга и рандомизацией исследования должно пройти не менее 2 недель.
15. Имеет нерешенные токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемые как токсические эффекты (кроме алопеции), которые еще не были разрешены до версии 5.0 NCI-CTCAE, степень ≤ 1 или исходный уровень. Субъекты с хронической токсичностью 2-й степени (например, невропатия 2-й степени) могут иметь право на участие на основании обсуждения и соглашения между исследователем и спонсором.
16. Имеет множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи (например, резецированный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи), радикально леченного заболевания in situ (например, карциномы in situ шейки матки или молочной железы), других солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению (например, поверхностный рак мочевого пузыря), или контралатеральный рак молочной железы.
17. Злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск для безопасности субъекта или помешать участию или оценке клинического исследования.
18. Имеет известную гиперчувствительность к лекарственным веществам или неактивным ингредиентам лекарственного препарата.
19. Пациенты с другими причинами, которые, по мнению исследователя, делают их непригодными для участия в данном исследовании.