En undersøgelse af DB-1311 i avancerede/metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige voksne (defineret som ≥ 18 år eller acceptabel alder i henhold til lokale regler på tidspunktet for frivillig underskrivelse af informeret samtykke).
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabel fremskreden/metastatisk solid tumor, der er recidiverende eller progredieret på eller efter standard systemiske behandlinger, eller er utålelig med standardbehandling; eller hvor der ikke findes nogen standardbehandling.
3. Mindst én målbar læsion som vurderet af investigator i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) version 1.1-kriterier. Kastratresistent prostatacancer (CRPC) deltagere med knoglesygdom kan være berettigede fra sag til sag efter drøftelse med Medical Monitor.
4. Har en forventet levetid på ≥ 3 måneder.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-1.
6. Har LVEF ≥ 50 % ved enten ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) inden for 28 dage før tilmelding.

7. Er villig til at levere allerede eksisterende resekerede tumorprøver eller gennemgå frisk tumorbiopsi til måling af B7-H3-niveau og andre biomarkører, hvis ingen kontraindikation.

   Bemærk: der er intet minimum B7-H3-ekspressionsniveau obligatorisk for deltagelse i undersøgelsen.

8. Er i stand til at forstå undersøgelsesprocedurer og -risici beskrevet i det informerede samtykke og i stand til at give skriftligt samtykke og acceptere at overholde undersøgelsens krav og tidsplanen for vurderinger.
9. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med reproduktions-/fertilitetsevne skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder (f.eks. dobbeltbarriere eller intrauterin prævention) under henholdsvis undersøgelsen og i mindst 4 måneder og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd, begyndende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
11. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

12. SCLC-deltagere (KUN fase 2a kohorte 1):

    • Patologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk SCLC, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
    • Tilbagefald/fremskridt på eller efter 2 cyklusser af platinbaseret kemoterapi i kombination med/uden anti-PD-1/anti-PD-L1 monoklonalt antistof eller intolerant over for fuldførelse af 2 cyklusser af platinbaseret kemoterapi på grund af toksiciteten for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.

13. NSCLC-deltagere (KUN fase 2a kohorte 2):

    • Patologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC og er ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
    • Har modtaget tidligere behandling med platinbaseret kemoterapi og/eller anti-PD-1/PD-L1 antistofbaseret regime i fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk indstilling, medmindre den er ude af stand eller uvillig. Deltagere med NSCLC kendt for at rumme en eller flere genomiske ændringer end EGFR-mutation(er) (f.eks. ALK-omlejring, ROS1-omlejring, KRAS G12C-mutation, BRAF V600E-mutation, NTRK1/2/3-genfusion, MET Exon 14-spring, RET omlejring mv.), som behandling er tilgængelig for, skal også have modtaget forudgående behandling med mindst 1 genotypestyret behandling.

14. ESCC-deltagere (KUN fase 2a kohorte 3):

    • Patologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk ESCC og er ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
    • At have modtaget mindst én tidligere behandling for uoperabel sygdom. Patienter med recidiv inden for 6 måneder efter afslutning af neoadjuverende eller adjuverende behandling vil blive anset for at have modtaget én tidligere behandling for ikke-operabel sygdom.

15. CRPC-deltagere (KUN fase 2a kohorte 4):

    • Patologisk dokumenteret metastatisk adenocarcinom af prostatacancer.
    • Progressiv metastatisk CRPC som defineret: 1) kastratniveauer af serumtestosteron < 50 ng/dL OG 2) progressiv sygdom som defineret af PCWG3-kriterier.
    • At have modtaget tidligere docetaxel (før eller efter en AR-målrettet behandling). Genudsættelse af Docetaxel var tilladt.
    • Efter at have modtaget tidligere ny hormonbehandling.

16. Melanom-deltagere (KUN fase 2a kohorte 5)

    • Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af inoperabelt trin III eller metastatisk melanom, der ikke er modtagelig for lokal terapi, skal have haft enten:

    • Tidligere behandlet med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer.
    • Hvis deltagere med BRAF-genmutant melanom, skal have haft et tidligere behandlingsregime, der inkluderede vemurafenib, dabrafenib eller et andet BRAF-gen og/eller mitogenaktiveret proteinkinase (MEK) proteinhæmmer.

17. Deltagere med andre solide tumorer (KUN fase 2a kohorte 6)

    • Histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer.
    • Progredieret eller tilbagefald efter mindst én tidligere standard terapeutisk regime (patienter, der ikke har modtaget alle godkendte eller standardbehandlinger for deres cancer, skal informeres om, at disse alternativer til at modtage DB-1311 er tilgængelige, før de giver samtykke til at deltage i dette forsøg).

Ekskluderingskriterier:

Medmindre andet er angivet, er udelukkelseskriterierne fælles for både fase 1 og fase 2a. Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Forudgående behandling med B7-H3 målrettet terapi.
2. Tidligere behandling med antistoflægemiddelkonjugat med topoisomerasehæmmer (f.eks. trastuzumab deruxtecan).
3. Har en sygehistorie med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling.
4. Har en sygehistorie med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før indskrivning.
5. Har et gennemsnit af Fredericias formel-QT-korrigerede interval (QTcF) forlængelse til > 470 millisekund (ms) hos mænd og kvinder baseret på et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) i tre eksemplarer.
6. Ude af stand til eller uvillig til at seponere samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
7. Har en sygehistorie med interstitielle lungesygdomme (f.eks. ikke-infektiøs interstitiel lungebetændelse, pneumonitis, lungefibrose og alvorlig strålingspneumonitis) eller aktuelle interstitielle lungesygdomme, eller som mistænkes for at have disse sygdomme ved billeddiagnostik ved screening.
8. Har en historie med underliggende lungesygdom, herunder, men ikke begrænset til, lungeemboli inden for 3 måneder efter starten af ​​studiebehandlingen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom og anden klinisk signifikant lungekompromittering eller behov for supplerende ilt.
9. Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. leddegigt, Sjögrens, sarkoidose), hvor der er dokumenteret, eller en mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet.
10. Har en ukontrolleret infektion, der kræver intravenøs injektion af antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
11. Kend human immundefekt virus (HIV) infektion.
12. Forsøgspersoner med aktiv viral (enhver ætiologi) hepatitis er udelukket. Men forsøgspersoner med serologiske tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret ved en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test eller en positiv hepatitis B-kerne-antistoftest), som har en viral belastning under grænsekvantificeringen (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) og ikke i øjeblikket er i viral suppressiv behandling, kan være berettiget og bør diskuteres med sponsorens medicinske monitor. Imidlertid er forsøgspersoner med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, som har afsluttet kurativ antiviral behandling og har en viral belastning under kvantificeringsgrænsen, berettiget til undersøgelse.
13. Er en ammende mor (kvinder, der er villige til midlertidigt at afbryde amningen, vil også blive udelukket), eller gravid som bekræftet af graviditetstest udført inden for 7 dage før tilmelding.
14. Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen af ​​hele hjernen og randomiseringen af ​​undersøgelsen.
15. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI-CTCAE version 5.0, grad ≤ 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet (f.eks. grad 2 neuropati) kan være kvalificerede baseret på diskussionen og aftalen mellem investigator og sponsor.
16. Har flere primære maligniteter inden for 3 år før indskrivning, undtagen tilstrækkeligt resekteret ikke-melanom hudkræft (f.eks. resekeret basal- eller pladecellehudkræft), kurativt behandlet in-situ sygdom (f.eks. carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet), andre solide tumorer behandlet kurativt (f.eks. overfladisk blærekræft) eller kontralateral brystkræft.
17. Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der ville øge sikkerhedsrisikoen for forsøgspersonen eller forstyrre deltagelse eller evaluering af den kliniske undersøgelse efter investigatorens mening.
18. Har kendt overfølsomhed over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet.
19. Patienter med andre årsager, der efter investigators mening gør dem uegnede til at deltage i denne undersøgelse.