Effekt av 17ß-östradiol på inflammatoriska immunsvar hos postmenopausala kvinnor enligt administreringsväg

Även om de gynnsamma effekterna av hormonell ersättningsterapi (HRT) mot osteoporos och klimakteriesymptom har tydligt fastställts, visade randomiserade studier nyligen att kombinerad administrering av orala östrogener och medroxiprogesteronacetat ökar förekomsten av kranskärlshändelser och stroke under de första månaderna av behandlingen. Dessutom förbättrar orala östrogener signifikant IL-6- och CRP-utsöndring. Denna ökning av plasmakoncentrationen av inflammatoriska markörer beror troligen på en direkt effekt av oral administrering på levern, eftersom jag inte har observerats med östrogener som administreras transdermalt.

Våra experimentella data i ovarieektomiserade möss visade att den kroniska subkutane administreringen av 17ß-östradiol (E2) ökar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner av Th1-lymfocyter, Natural Killer T-celler och monocyter/makrofager. Denna pro-inflammatoriska effekt av E2 kan spela en roll i de skadliga vaskulära effekterna som observerats i randomiserade studier, särskilt genom att gynna plackinstabilitet.

Vårt mål är att avgöra om E2-administrering hos kvinnor i klimakteriet leder till en inflammatorisk fenotyp av cirkulerande antigenpresenterande celler, särskilt monocyter. Att utvärdera den inflammatoriska statusen på cellnivå ger sannolikt mer exakt information än plasmacytokinkoncentrationer för att förutsäga östrogeners förmåga att förstärka inflammatoriska processer. Vi föreslår först en pilotstudie för att bestämma inskrivningsmöjligheten, såväl som de optimala biologiska endpoints för att bedöma monocytaktiveringsstatus. Dessa senare kriterier kommer sedan att användas i en framtida randomiserad studie som jämför två administreringssätt för E2 (oral vs transdermal).

Den aktuella studien kommer att omfatta 34 kvinnor i klimakteriet. Efter inklusionsbesöket kommer tre besök att genomföras med insamling av ett 50 ml blodprov och isolering av cirkulerande immunceller (monocyter).

Följande kriterier kommer att studeras före (V1 och V2) och efter 30 ± 3 dagars E2-behandling (V3:

1. uttryck av ytaktiveringsmolekyler.
2. Utsöndring av cytokiner som svar på flera Toll-liknande receptorstimuli.
3. IL-6 och CRP-US plasmakoncentrationer.

Vi kommer först att bedöma den intraindividuella variabiliteten (V1 och V2). Vid besök 2 (V2) kommer försökspersonerna att randomiseras till att få E2 antingen oralt (n=17) eller transdermalt (n=17).