Veiligheid en werkzaamheid van DCR-PHXC bij patiënten met PH1/2 en ESRD (PHYOX7)

Inclusiecriteria:

1. Er worden achtereenvolgens vier leeftijdsgroepen deelnemers ingeschreven:

   1. volwassenen en adolescenten (leeftijd ≥ 12 jaar)
   2. kinderen van 6 tot 11 jaar
   3. kinderen van 2 tot 5 jaar
   4. zuigelingen en pasgeborenen vanaf de geboorte tot < 2 jaar
2. . Gedocumenteerde diagnose van PH1 of PH2, bevestigd door genotypering
3. Geschatte GFR bij screening <30 ml/min genormaliseerd naar 1,73 m^2 lichaamsoppervlak
4. Gemiddelde van 2 Plasma Oxalaat >20μmol/L tijdens screening
5. Voor deelnemers die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergaan, moet de totale duur van hemodialyse of peritoneale dialyse minder zijn dan 18 maanden en moet het schema voor hemodialyse of peritoneale dialyse gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn geweest.

6. Lichaamsgewicht van:

   1. volwassenen en adolescenten van ≥ 12 jaar: ≥ 31,0 kg
   2. kinderen van 6 tot 11 jaar: ≥ 12 kg
   3. kinderen van 2 tot 5 jaar: nader te bepalen
   4. zuigelingen en pasgeborenen vanaf de geboorte tot < 2 jaar: nader te bepalen

7. Man of vrouw

   1. Mannelijke deelnemers:

      • Een mannelijke deelnemer met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van de studie-interventie en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

   2. Vrouwelijke deelnemers:

      • Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

      Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).

      • OF
      • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie en die ermee instemt gedurende deze periode af te zien van het oogsten/invriezen van eieren.
   3. Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

8. Deelnemer (en/of de ouder of wettelijke voogd van de deelnemer als de deelnemer minderjarig is [gedefinieerd als patiënt <18 jaar, of jonger dan de meerderjarigheid volgens lokale regelgeving]) is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in het protocol.

   1. Adolescenten (12 tot < 18 jaar, of ouder dan 12 jaar maar jonger dan de meerderjarigheid volgens de lokale regelgeving) moeten schriftelijke toestemming kunnen geven voor deelname.
   2. Voor kinderen jonger dan 12 jaar is de toestemming gebaseerd op de lokale regelgeving
9. Aangesloten bij of begunstigde van een ziektekostenverzekering (indien van toepassing volgens nationale regelgeving)

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande levertransplantatie; of geplande transplantatie binnen 6 maanden na dag 1. Voorafgaande niertransplantatie is toegestaan.
2. Gedocumenteerd bewijs van klinische manifestaties van ernstige systemische oxalose (waaronder reeds bestaande verkalkingen van het netvlies, het hart of de huid, of een voorgeschiedenis van ernstige botpijn, pathologische fracturen of botvervormingen)

3. Aanwezigheid van een aandoening of comorbiditeit die de naleving van de studie of de interpretatie van gegevens zou verstoren of mogelijk de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Ernstige bijkomende ziekte
   2. Bekende oorzaken van actieve leverziekte/-letsel (bijv. alcoholische leverziekte, niet-alcoholische leververvetting/steatohepatitis)
   3. Niet-PH-gerelateerde aandoeningen die bijdragen aan nierinsufficiëntie
   4. Zorgen van de arts over de inname van drugs of overmatig alcoholgebruik, of een voorgeschiedenis van overmatig alcoholgebruik in de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving (gedefinieerd als ≥ 21 eenheden alcohol per week bij mannen en ≥ 14 eenheden alcohol per week bij vrouwen; waar een "eenheid" alcohol is gelijk aan een 12-ounce bier, 4-ounce glas wijn of 1ounce shot sterke drank)
4. Gebruik van een RNAi-medicijn, andere DCR-PHXC, in de afgelopen 6 maanden

5. Geschiedenis van een of meer van de volgende reacties op een therapie op basis van oligonucleotiden:

   1. Ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µL)
   2. Hepatotoxiciteit, gedefinieerd als alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine > 2 × ULN of internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1,5
   3. Ernstige griepachtige symptomen die leiden tot stopzetting van de behandeling
   4. Lokale huidreactie van de injectie (ernstige graad) leidend tot stopzetting van de behandeling
   5. Coagulopathie/klinisch significante verlenging van de stollingstijd
6. Deelname aan een klinische studie waarin ze binnen 4 maanden vóór de screening een ander geneesmiddel voor onderzoek (IMP) dan DCR-PHXC hebben gekregen.
7. Leverfunctietestafwijkingen: ALAT en/of ASAT >1,5 × ULN voor leeftijd en geslacht
8. Positieve anti-dubbelstrengs deoxyribonucleïnezuur (anti-dsDNA) antilichaamtest bij screening
9. Bekende overgevoeligheid voor DCR-PHXC of een van de ingrediënten
10. Onvermogen of onwil om te voldoen aan de gespecificeerde studieprocedures, inclusief de levensstijloverwegingen