Bezpečnost a účinnost DCR-PHXC u pacientů s PH1/2 a ESRD (PHYOX7)

Kritéria pro zařazení:

1. Postupně budou zapsány čtyři věkové skupiny účastníků:

   1. dospělí a dospívající (ve věku ≥ 12 let)
   2. děti od 6 do 11 let
   3. děti od 2 do 5 let
   4. kojenci a novorozenci od narození do < 2 let věku
2. . Zdokumentovaná diagnóza PH1 nebo PH2 potvrzená genotypizací
3. Odhadovaná GFR při screeningu <30 ml/min normalizovaná na 1,73 m^2 BSA
4. Průměr 2 plazmatický oxalát >20 μmol/l během screeningu
5. Pro účastníky, kteří podstupují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, musí být celkové trvání hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy kratší než 18 měsíců a režim hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy musí být stabilní alespoň 2 týdny před screeningem.

6. Tělesná hmotnost:

   1. dospělí a dospívající ve věku ≥ 12 let: ≥ 31,0 kg
   2. děti od 6 do 11 let: ≥ 12 kg
   3. děti od 2 do 5 let: bude upřesněno
   4. kojenci a novorozenci od narození do < 2 let věku: bude stanoveno

7. Muž nebo žena

   1. Mužští účastníci:

      • Mužský účastník s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce studijního zásahu a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

   2. Ženské účastnice:

      • Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

      Není žena ve fertilním věku (WOCBP).

      • NEBO
      • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby a po dobu alespoň 12 týdnů po poslední dávce studijního zásahu a souhlasí s tím, že se během tohoto období zdrží sklízení/zmrazování vajec.
   3. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

8. Účastník (a/nebo rodič nebo zákonný zástupce účastníka, pokud je účastník nezletilý [definovaný jako pacient <18 let nebo podle místních předpisů mladší než plnoletý]) je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavek a omezení uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu.

   1. Dospívající (ve věku 12 až < 18 let nebo starší 12 let, ale podle místních předpisů mladší než plnoletost) musí být schopni poskytnout písemný souhlas s účastí.
   2. U dětí mladších 12 let bude souhlas vycházet z místních předpisů
9. Přidružený k systému zdravotního pojištění nebo je jeho příjemcem (pokud je to relevantní podle vnitrostátních předpisů)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí transplantace jater; nebo plánovaná transplantace do 6 měsíců ode dne 1. Předchozí transplantace ledviny je povolena.
2. Zdokumentovaný důkaz klinických projevů těžké systémové oxalózy (včetně již existujících kalcifikací sítnice, srdce nebo kůže nebo anamnézy silné bolesti kostí, patologických zlomenin nebo deformací kostí)

3. Přítomnost jakéhokoli stavu nebo komorbidit, které by narušovaly dodržování studie nebo interpretaci údajů nebo potenciálně ovlivnily bezpečnost pacienta, včetně, ale bez omezení na:

   1. Těžké interkurentní onemocnění
   2. Známé příčiny aktivního onemocnění jater/poranění (např. alkoholické onemocnění jater, nealkoholické ztučnění jater/steatohepatitida)
   3. Stavy nesouvisející s PH přispívající k renální insuficienci
   4. Obavy lékaře z užívání návykových látek nebo nadměrného příjmu alkoholu nebo anamnéza nadměrného příjmu alkoholu během 2 let před zařazením do studie (definováno jako ≥ 21 jednotek alkoholu týdně u mužů a ≥ 14 jednotek alkoholu týdně u žen; kde „jednotka“ alkoholu je ekvivalentní 12-uncovému pivu, 4-uncové sklence vína nebo 1uncovému panákovi tvrdého alkoholu)
4. Užívání RNAi léku, jiného DCR-PHXC, během posledních 6 měsíců

5. Anamnéza jedné nebo více z následujících reakcí na terapii založenou na oligonukleotidech:

   1. Těžká trombocytopenie (počet krevních destiček ≤ 100 000/µl)
   2. Hepatotoxicita, definovaná jako alanintransamináza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) > 3násobek horní hranice normálu (ULN) a celkový bilirubin > 2 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5
   3. Závažné příznaky podobné chřipce vedoucí k přerušení léčby
   4. Lokalizovaná kožní reakce po injekci (stupňovaná jako závažná) vedoucí k přerušení léčby
   5. Koagulopatie/klinicky významné prodloužení doby srážení
6. Účast na jakékoli klinické studii, ve které jim byl během 4 měsíců před screeningem podán hodnocený léčivý přípravek (IMP) jiný než DCR-PHXC.
7. Abnormality jaterních testů: ALT a/nebo AST >1,5 × ULN pro věk a pohlaví
8. Pozitivní test na protilátky proti dvouvláknové deoxyribonukleové kyselině (anti-dsDNA) při screeningu
9. Známá přecitlivělost na DCR-PHXC nebo na kteroukoli jeho složku
10. Neschopnost nebo neochota dodržovat stanovené postupy studie, včetně ohledů na životní styl