iCorMicA - Stratifierad medicin vid angina (iCorMicA)

Ischemisk hjärtsjukdom (IHD) inkluderar kranskärlssjukdom (eller 'koronar hjärtsjukdom 'CHD') och ischemisk utan obstruktiv kranskärl (INOCA). Koronar angiografi är standardvård för utvärdering av symtomatiska patienter och känd eller misstänkt kranskärlssjukdom. En ansenlig andel t.ex. >1 av 3 av patienter som genomgår invasiv kranskärlsangiografi för känd eller misstänkt angina har inte obstruktiv epikardiell kranskärlssjukdom.

CorMicA-pilotstudien involverade prospektiv inskrivning av patienter som remitterades för kliniskt indikerad kranskärlsangiografi under en 12-månadersperiod (2016-2017) i västra Skottland. 391 patienter inkluderades, 185 (47 %) hade ingen obstruktiv kranskärlssjukdom och 151 randomiserades i en klinisk prövning av stratifierad medicin baserad på invasiva tester av kranskärlsfunktion. En hög andel (~4 av 5) av dessa patienter hade diagnosen INOCA på grund av en störning av koronar kärlrörelse inklusive mikrovaskulär och/eller vasospastisk angina. Rättegången gav preliminära bevis för att stratifierad medicin, som ett komplement till standard angiografistyrd behandling, har potential att förbättra symtom och livskvalitet. Mekanismerna involverade förändringar i diagnos, behandling och livsstilsåtgärder.

CorMicA-utredarna var den första gruppen som introducerade stratifierad medicin för hantering av ischemisk hjärtsjukdom. Begränsningar av CorMicA-studien inkluderade inställningen (huvudsakligen enstaka center), partiell blindning, korttidsuppföljning (primärt utfall efter 6 månader) och urvalsstorleken. Acetylkolinreaktivitetstestning användes för att bedöma känsligheten för kranskärlsspasmer (mikrovaskulära och/eller makrovaskulära). Även om acetylkolin är en naturligt förekommande substans, är nuvarande formuleringar inte licensierade för parenteral administrering. Vidare bör läkare ha utbildning och erfarenhet innan de genomför acetylkolin koronar reaktivitetstestning. Dessa överväganden utgör ett hinder för adoption i den dagliga praktiken, vilket blir desto mer relevant eftersom INOCA i allmänhet är underkänd. En diagnostisk koronarstyrtråd används redan i stor utsträckning inom standardvård och, till skillnad från reaktivitetstestning med acetylkolin, har en styrtråd överförbar potential för att stödja stratifierad medicin under rutinpraxis. Detta är särskilt fallet för ad-hoc uppföljningstest när obstruktiv kranskärlssjukdom är utesluten.

De vasoaktiva svaren på acetylkolin återspeglar effekterna av endotel- och vaskulära glatta muskelceller, som kan överlappa de vasoaktiva svaren på adenosin (icke-endotelberoende). Kalciumkanalblockerare är indicerat för de funktionella endotyper som är förknippade med nedsatt vasodilatation och/eller vasokonstriktion. Detta väcker möjligheten att acetylkolintestning inte rutinmässigt krävs som ett tilläggstest till kranskärlsangiografi och istället kan reserveras för utvalda fall eller på specialistcentra. Istället kan den diagnostiska guidewire-metoden vara tillräcklig som ett rutinmässigt förstahandstest för utvärdering av INOCA under daglig praktik.

Anatomisk avbildning med hjälp av koronar angiografi är standarden på vården och läkare kan fastställa vilken diagnos som helst baserat på all tillgänglig information och deras kliniska bedömning. Detta tillvägagångssätt undviker behovet av ytterligare tester. Med detta tillvägagångssätt kan patientens symtom som svar på empirisk terapi bedömas under uppföljningen och behandlingen kan revideras efter kliniskt lämplighet. I daglig praxis är antagandet av tilläggstester av kranskärlsfunktion mycket lågt och, i frånvaro av stora multicenterstudier, kan kranskärlsangiografi med eller utan kompletterande test av kranskärlsfunktion anses rimligt, vilket återspeglar jämvikt.

iCorMicA är en multicenter, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad, parallellgrupps-, end-point (patientrapporterade resultatmått (PROMS), hälsoresultat, hälsoekonomi) studie och register. Utredarna syftar till att fastställa om stratifierad medicinsk terapi, styrd av en guidewire-baserad interventionell diagnostisk procedur (IDP) vid tidpunkten för invasiv kranskärlsangiografi (dvs. funktionell angiografi), förbättrar resultaten hos patienter med känd eller misstänkt angina men ingen obstruktiv kranskärlssjukdom. Symtom på angina eller angina-ekvivalent bestäms enligt Rose och/eller Seattle angina frågeformulär. IDP använder principerna för termodilution för att mäta kranskärlsfunktion (IMR, CFR, RRR), vilket hjälper läkare att fastställa en diagnos av mikrovaskulär angina, vasospastisk angina, blandad (båda) eller ingen, enligt Coronary Vasomotion Disorders International Study Group ( COVADIS) kriterier. Genomförbarheten, säkerheten, effektiviteten och effekten på sjukvårdens resursutnyttjande av stratifierad medicin kommer att testas på flera sjukhus i olika länder i Europa.

Deltagare utan obstruktiv epikardiell kranskärlssjukdom (koronarstenos <50 % och/eller FFR >0,80) är berättigade till randomisering (1:1) till antingen interventionen (IDP-guidad, resultat avslöjade) eller blindad kontroll (IDP genomförd men resultat ej avslöjat, standard of care) grupp. Medicinsk terapi kommer att informeras enligt den kliniska diagnosen (endotyp). Patienter i interventionsgruppen med onormal kranskärlsfunktion kan genomgå upprepade utvärderingar för att bedöma svaret på intrakoronar terapi t.ex. kalciumkanalblockerare, vilket möjliggör en personlig behandlingsplan. Patienter som inte är kvalificerade för randomisering (t.ex. obstruktiv kranskärlssjukdom) kan föras in i ett prospektivt kliniskt register, med individer från varje plats inbjudna att genomgå liknande uppföljningsbedömningar som de randomiserade deltagarna.

Provdeltagare kommer att bli blinda för behandlingsgruppen. De läkare som ansvarar för den pågående vården kommer också att bli blinda. Efter invasiv behandling kommer patienter och läkare att informeras om diagnosen (endotyp) men inte den randomiserade gruppen. Endotypen kommer att informeras av IDP i interventionsgruppen men inte i kontrollgruppen (skenprocedur). Medicinsk terapi och livsstilsåtgärder är kopplade till endotypen och informeras av samtida riktlinjer för praxis. Därför är den optimala riktlinjestyrda sjukvården enligt endotypen tänkt att vara densamma, oavsett gruppindelning.

Urvalsstorleken är 1500 randomiserade deltagare. Minsta uppföljningstid är 12 månader från den senaste deltagarrekryteringen. Uppföljningen kommer att fortsätta på längre sikt inklusive, där så är möjligt, elektronisk ärendekoppling. Det primära resultatmåttet är sammanfattningen av Seattle Angina Questionnaire vid 12 månader. Sekundära utfall inkluderar andra Patient Reported Outcome Measures (PROMS) för att beskriva andra aspekter av hälsa och välbefinnande. Dessa inkluderar EQ-5D-5L, Illness perception (Brief IPQ), Treatment Satisfaction (TSQM), Duke Activity Status Index (DASI), International Physical Activity Questionnaire (IPAQ-SF) kortform och ett smärtformulär.

Ytterligare mål inkluderar den bredare utvärderingen av IDP:s säkerhet och diagnostiska användbarhet i en multicenter, multinationell miljö, och effekterna av stratifierad medicin på frekvensen av allvarliga kardiovaskulära händelser per randomiserad grupp. Registret kommer att representera en parallell kontrollgrupp. Vetenskapliga analyser av cirkulerande biomarkörer kommer att utföras för att bättre förstå patofysiologin för INOCA.