Bedömning av effektiviteten och säkerheten av Alpelisib (BYL719) hos pediatriska och vuxna patienter med polymikrogyrisyndrom (MCAP) med megalencefali-kapillär missbildning (SESAM)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke och samtycke (i tillämpliga fall) från patienten, föräldern eller vårdnadshavaren måste erhållas innan några studierelaterade screeningprocedurer utförs.
2. Manliga eller kvinnliga patienter ålder ≥2 år och ≤40 år vid tidpunkten för informerat samtycke
3. Patienter med diagnosen MCAP* med neuroutvecklingsstörning (från specifik inlärningsstörning till grav intellektuell funktionsnedsättning)
4. Dokumenterade bevis på en somatisk mutation i PIK3CA-genen utförd i lokala laboratorier med ett deoxiribonukleinsyra (DNA) baserat validerat test vid tidpunkten för informerat samtycke.

5. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion (bedöms under screeningbesöket):

   1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L
   2. Blodplättar ≥ 100 × 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (transfusioner är tillåtna)
   4. Kalcium (korrigerat för serumalbumin) och magnesium inom normala gränser eller ≤Grad 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0 om de bedöms som kliniskt inte signifikanta av utredaren
   5. Kalium inom normala gränser.
   6. INR ≤1,5
   7. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min med modifiering av kosten vid njursjukdom
   8. (MDRD) (≥18 år) eller kreatininbaserad Bedside Schwartz (˂18 år) ekvation för glomerulär filtrationshastighet (GFR)
   9. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   10. Totalt bilirubin< ULN utom för patienter med Gilberts syndrom som endast får inkluderas om totalbilirubin är ≤ 3,0 × ULN eller direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   11. Fastande plasmaglukos (FPG) ≤ 140 mg/dL (7,7 mmol/L) och glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 % (båda kriterierna måste uppfyllas)
   12. Fastande Serumamylas ≤ 2 × ULN
   13. Fastande Serumlipas ≤ ULN
6. Kan svälja studieläkemedlet efter ålder: tabletter, eller som drickbar suspension, eller granulat (under utveckling)
7. Endast för kvinnor i fertil ålder: negativt graviditetstest vid screeningbesök
8. Manliga patienter med sexuella partners som är gravida, möjligen gravida eller som kan bli gravida ska använda kondom under samlag under hela studien och under en vecka efter avslutad behandling med alpelisib.

7. Endast för explorativ studie: undertecknat informerat valfritt samtycke för lumbalpunktion

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier är inte kvalificerade för inkludering i denna studie:

1. Patient som tidigare behandlats med alpelisib
2. Känd försämring av GI-funktionen på grund av samtidig sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion) vid tidpunkten för informerat samtycke.
3. Deltagare med okontrollerad diabetes mellitus (typ I eller II) vid tidpunkten för informerat samtycke.
4. Historik med överkänslighet mot något läkemedel eller metaboliter av PI3K-hämmare eller något av hjälpämnena i alpelisib vid tidpunkten för informerat samtycke.
5. Deltagare med andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt den behandlande läkarens bedömning, skulle kontraindicera administrering av alpelisib (t.ex. aktiv och/eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, nedsatt leverfunktion Child Pugh poäng C, immunförsvagad, etc.) vid tidpunkten för informerat samtycke.

6. Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare som inte samtycker till avhållsamhet vid tidpunkten för informerat samtycke eller, om de är sexuellt aktiva, ovilliga att använda kondom och/eller en mycket effektiv preventivmetod under studiens varaktighet och under en vecka efter utsättande av alpelisib. Mycket effektiva preventivmetoder är en av följande:

   1. Total abstinens: när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
   2. Kvinnlig sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral äggledarligation minst sex veckor innan du tar alpelisib. Enbart vid ooforektomi, endast när honans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
   3. Hansterilisering minst 6 månader före screening. Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för den studiedeltagaren
   4. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens
7. Behandling med valfri mTOR- eller PI3K-AKT-signalvägshämmare inom 1 månad före inkludering
8. Historik av tidigare och eller pågående malignitet (inom 5 år före informerat samtycke förutom radikalt behandlat karcinom in situ av radikalt behandlat basalcellscancer i hud eller sköldkörtel väldifferentierat mikrokarcinom eller Wilms tumör i stadie 1 av annan histologi än anaplastisk), eller pågående utredningar eller behandling för malignitet vid tidpunkten för informerat samtycke.
9. Behandling med starka inducerare av CYP3A4 och hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP) som inte kan avbrytas minst veckan före screeningen
10. Debulking eller annan större operation utförs inom 3 månader vid tidpunkten för informerat samtycke
11. Känd historia av Steven Johnsons syndrom, erythema multiform eller toxisk epidermal nekrolys vid tidpunkten för informerat samtycke.
12. För deltagare ≥ 6 år: Deltagare med dokumenterad pneumonit eller interstitiell lungsjukdom vid tidpunkten för informerat samtycke och med nedsatt lungfunktion (t.ex. FEV1 (Forced expiratory volym) eller DLCO (Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide) ≤ 70 % av förutspått) som inte är relaterat till PROS.
13. För deltagare mellan 2 till 5 år: Deltagare med dokumenterad eller misstänkt lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom baserat på MRI-bilder vid tidpunkten för informerat samtycke.
14. Anamnes med akut pankreatit inom 1 år före informerat samtycke eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit vid tidpunkten för informerat samtycke.

15. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom vid tidpunkten för informerat samtycke, inklusive:

    1. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
    2. Kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtarytmier
    3. Långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfött långt QT-syndrom
    4. Korrigerad QT (QTcF) vid screening: >470 ms för ≥18 år / >450 ms för
    5. Kreatininclearance < 70 ml/min/1,73 m²
16. Patient som för närvarande, eller under de 3 månaderna före inkludering, inskrivits i en annan interventionsstudie.
17. Person som inte är ansluten till ett nationellt sjukförsäkringssystem
18. Person under domstolsskydd
19. Oförmåga att närvara vid alla provbesök

20. Endast för valfritt samtycke: kontraindikation för lumbalpunktion:

    1. Känd intrakraniell hypertoni
    2. infektion på punkteringsstället
    3. kända koagulationsrubbningar
    4. Blodplättar < 50 × 109/L